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1、喜樹堿類抗癌藥物的研究進展鄧城華湘潭大學湘潭411105摘要：天然植物中含有抗腫瘤活性的藥物，對它們進行化學結構的修飾和改造，是當前及今后一段時期內(nèi)抗腫瘤藥物研究的熱點，通過化學結構的修飾與改造，獲得毒性低而抗腫瘤作用顯著的植物來源抗腫瘤藥物的新衍生物亦是今后努力的方向。文章通過對天然植物中抗腫瘤藥物喜樹堿的綜述，初探了這些抗腫瘤藥物的構效關系。[1]【關鍵詞】抗腫瘤；喜樹堿；修飾；改造；AnticancerdrugcamptothecinProgressAbstract：containsnaturalplantanti-tumoractivityofdrugs,theirchem
2、icalstructuremodificationandtransformationofthecurrentandfutureperiodofresearchfocuswithintheanticancerdrugsthroughchemicalstructuremodificationandtransformation,accesstolowtoxicityandsignificantanti-tumoreffectplantsourceofnewderivativesofanticancerdrugsisalsothedirectionoffutureefforts.Bythe
3、naturalplantsynthesisofcamptothecinanticancerdrugs,anticancerdrugsofthesestructure-activityrelationship.Keywords：Anti-tumor；Camptothecin；Modified；Transformation1．作用機制。[2]???喜樹堿及其類似物是拓撲異構酶I(topoisomeraseI)的特異性抑制劑，它能夠抑制s期腫瘤細胞內(nèi)顯著高于正常組織中的TopoI，引起DNA損傷，從而選擇性地抑制增殖期腫瘤細胞的DNA復制，對轉移性結、直腸癌，頑固性卵巢癌等多種腫瘤有顯著
4、療效。2?天然藥物活性成分結構修飾與改造的目的[3]2.1??改善藥物的吸收性能改善藥物吸收的性能是提高藥物生物利用度的關鍵，而藥物的吸收性能與其脂溶性和水溶性有密切的關系，當兩者的比例適當時，才有利于吸收。2.2延長藥物的作用時間延長藥物的作用時間主要是減慢藥物的代謝速度和排泄速率，延長藥物的半衰期，增加藥物在組織內(nèi)的停留時間。這種修飾方法對于需要長期服藥的病人，或服藥比較困難的病人，以及慢性病患者的藥物治療帶來很大的方便。2.3增加藥物對特定部位作用的選擇性通過適當?shù)慕Y構修飾能夠選擇性地將藥物轉運和濃集到作用部位，減少在其他組織或非作用部位的分布，不僅能增加藥效而且能降低藥物的
5、毒副作用。2.4降低藥物的毒副作用羧酸和酚類變成酯后其毒副作用往往會減低，在體內(nèi)又可以水解產(chǎn)生原藥。2.5提高藥物的穩(wěn)定性有的藥物還原性較強，貯存過程中不穩(wěn)定，易氧化分解失效。2.7消除不適宜的制劑性質(zhì)藥物的苦味和不良氣味常常影響患者，特別是兒童用藥。3．喜樹堿的構效關系及結構修飾研究。喜樹堿[4]是1966年由Wall等從珙桐科植物喜樹CamptothecaacuminataDecne.中分離得到的吡咯、喹啉生物堿，進入臨床后，喜樹堿在治療胃癌、直腸結腸癌、肝癌、白血病等惡性腫瘤有較好療效，但它有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹瀉等嚴重的毒副反應。結合喜樹堿的結構，合成9二甲胺甲基10
6、羥基喜樹堿，它是一種水溶性的半合成喜樹堿衍生物，在降低藥物毒副作用方面成功的典型例子。在美國，兩種喜樹堿衍生物已被批準用于實體瘤的治療：伊諾替康（irinotecan，CPT－11），用于其它抗癌藥物無效的轉移的結腸直腸癌；拓撲特肯（topotecan，TPT），用于晚期難治性卵巢癌。研究這兩種喜樹堿衍生物的抗瘤譜及確定其用途的進一步的臨床試驗正在進行。其它幾種喜樹堿衍生物在早期臨床試驗階段，包括9－氨基喜樹堿（9－aminocamptothecin，9－AC）、9－硝基喜樹堿（9－nitrocamptothecin，9－NC）、GI147211和DX－8951f。?3.1A、B、
7、C環(huán)的購構效對藥物的影響：①在C～7、9、10位甚至11位引入不同的取代基，特別是7位和1O位引入雙取代基，可干擾喜樹堿開環(huán)形式及喜樹堿與人血清白蛋白(humanserumalbumin，HAS)的結合，從而提高內(nèi)酯在體內(nèi)的穩(wěn)定性。②在C一7、9；c一9、i0：C—i0、11間增加一個環(huán)雖不能增加內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性，但能增加體內(nèi)和體外的抗腫瘤活性。③在C25、12、14位取代則活性降低或喪失。④B環(huán)飽和，幾無活性。此外，喜樹堿的生物合成途徑的研究亦有所進展。近年來運用放射
