新型STAT3抑制劑的設(shè)計、合成及其抗腫瘤活性研究

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1、2018屆研究生博士學(xué)位論文分類號：學(xué)校代碼：10269密級：學(xué)號：52141300031EastChinaNormalUniversity博士學(xué)位論文DOCTORALDISSERTATION論文題目：新型STAT3抑制劑的設(shè)計、合成及其抗腫瘤活性研究院系：生命科學(xué)學(xué)院專業(yè)：生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究方向：藥物化學(xué)指導(dǎo)教師：劉明耀教授陳益華研究員學(xué)位申請人：周文波2018年3月15日Dissertationfordoctoraldegreein2018StudentID:52141300031Universitycod

2、e:10269EastChinaNormalUniversityTitle:Design,SynthesisandSARanalysisofNovelSTAT3inhibitorswithAnti-cancerActivitiesDepartment:____SchoolofLifeScience__________Major:____BiochemistryandMolecularBiology____Researchdirection:______MedicinalChemistry___________Supe

3、rvisor:__________MingyaoLiu,Professor_______YihuaChen,ProfessorCandidate:___________WenboZhou__________March15,2018華東師范大學(xué)學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明型ＳＴＡＴ３抑制劑的設(shè)計、合成及其抗腫瘤鄭重聲明：本人呈交的學(xué)位論文《新士，在導(dǎo)師的指活性研宂（博請勾選）學(xué)位期間》，是在華東師范大學(xué)攻讀碩宄成果內(nèi)容撲，本論文導(dǎo)下進行的研宂工作及取得的研。除文中己經(jīng)注明引用的不包含其他個人己經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研宄

4、成果＂對本文的研宄做出重要貢獻的個人和集體中作了明確說明并表示°，均己在文丨》作者簽名：曰期：年月曰‘Ｉ華東師范大學(xué)學(xué)位論文著作權(quán)使用聲明》系本人在華東師新型ＳＴＡＴ３抑制劑的設(shè)計、合成及其抗腫瘤活性研究《范大學(xué)攻讀學(xué)位期間在導(dǎo)師指導(dǎo)下完成的碩士／￥（請勾選）學(xué)位論文，本論相關(guān)規(guī)定保留和使用此學(xué)位文的著作權(quán)歸本人所有＝本人同意華東師范大學(xué)根據(jù)論文向主管部門和學(xué)校指定的相關(guān)機構(gòu)送交學(xué)位論文的印刷版和電子版；允，并據(jù)庫被查＿、借閱；同意學(xué)校將學(xué)位論許學(xué)位論文進入華東師范大學(xué)圖書館及

5、數(shù)論文共建單位數(shù)據(jù)庫進行檢索，將學(xué)位論文的標題和文加入全國博士、碩士學(xué)位論文。＇縮印或者摘要匯編出版，采用影印其它方式合理復(fù)制學(xué)位本學(xué)位論文屬于（請勾選〉”＊“”＂學(xué)相關(guān)部門審查核定的內(nèi)部或涉密學(xué)位論文，于〗．經(jīng)華東師范大（）密。年月日解，解密后適用上述授權(quán)述授權(quán)＝ｎ／．不保密（＾２Ｃ，＼名丨本人簽名—一＾＂曰Ｗ丨Ｗｗ”會公保密室或委應(yīng)范大學(xué)學(xué)位評定委員辦是‘系祥密學(xué)攝論文己渉＋“生請學(xué)位論文涉范大學(xué)研申附獲批的《華東師宄過的學(xué)位論文（備員會定審論文。”均為公開學(xué)

6、位門審定的學(xué)位論文效來經(jīng)上述部密批表》方力有），審適）。用上述授公開學(xué)位論文，均權(quán)此欄不填寫的，默認為聲明周文波博士學(xué)位論文答辯委員會成員名單姓名職稱單位備注蘇冰教授上海市免疫所主席馮雁教授上海交通大學(xué)生命技術(shù)學(xué)院周虎臣教授上海交通大學(xué)藥學(xué)院王穎教授上海市免疫所葉海峰教授華東師范大學(xué)內(nèi)容摘要腫瘤的藥物治療經(jīng)歷了三個時期分別是化學(xué)療法、靶向療法和免疫治療。其中化療和靶向療法都是直接作用于癌細胞本身，在臨床上能顯著延長腫瘤病人的無進展生存期（PFS）；而免疫療法則主要通過作用于腫瘤相關(guān)免疫細胞間接殺傷腫瘤，在臨床研究

7、中不僅能夠延長腫瘤病人的PFS而且還提高了生存期（OS）。免疫檢查點抑制劑CTLA-4和PD-1/PD-L1等單抗藥物的成功上市，標志著免疫療法將成為腫瘤的重要治療方式之一。信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3（signaltransducersandactivatorsoftranscription3,STAT3）是一類細胞因子和生長因子介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子，在正常細胞內(nèi)調(diào)控生長、增殖、分化以及凋亡等一系列生理功能。而在腫瘤中目前的研究發(fā)現(xiàn)通過抑制STAT3不僅可以直接作用于腫瘤細胞來抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，還可以調(diào)節(jié)腫瘤相

8、關(guān)免疫細胞發(fā)揮腫瘤免疫治療的作用。目前臨床研究中STAT3大分子抑制劑AZD9150在淋巴瘤和肺癌中取得持續(xù)的響應(yīng)，2017年至今AZD9150和PD-L1單抗聯(lián)合應(yīng)用開展了7項抗腫瘤的臨床2期研究；另一個STAT3單域單抗SBT-100在2016和2017年分別獲得了FDA授權(quán)的胰腺癌和肉瘤孤兒藥地位資格。而進入臨床的特異性小分子STAT3抑