stat3抑制劑與抗腫瘤活性設(shè)計(jì)研究進(jìn)展綜述

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1、STAT3抑制劑及其抗腫瘤活性研究進(jìn)展摘要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STATs）是一類發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)家族，它們可以作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子參與到細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子對(duì)于正常細(xì)胞的調(diào)控作用中。STATs的異常激活，特別是STAT3激活，和多種人類惡性腫瘤相關(guān)聯(lián)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因3(STAT3)為細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，抑制STAT3的過(guò)度的表達(dá)為治療腫瘤的手段之一。分別從肽和擬肽類、天然產(chǎn)物類以及虛擬篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)的小分子這幾個(gè)方面對(duì)目前已報(bào)道的STAT3抑制劑的抗腫瘤活性及其構(gòu)效關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3;

2、抗腫瘤活性;構(gòu)效關(guān)系；展望前言信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT)家族為一類既具信號(hào)傳導(dǎo)功能又有轉(zhuǎn)錄活化功能的胞漿蛋白，可與不同的細(xì)胞因子受體結(jié)合，并將胞外信號(hào)傳遞至細(xì)胞核內(nèi)，從而引發(fā)相應(yīng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。作為STAT家族成員之一的STAT3因具有多種重要作用(如可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和程序性死亡以及血管形成等)而備受研究人員關(guān)注。近來(lái)研究顯示，在正常生理狀態(tài)下，STAT3蛋白的激活受到嚴(yán)格控制;而在多種腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、腦瘤、非小細(xì)胞肺癌及

3、各種白血病等)的細(xì)胞中均可見該蛋白過(guò)度激活且呈高水平表達(dá)[1]。研究人員發(fā)現(xiàn)，利用RNA干擾技術(shù)，可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞中STAT3的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。由此證實(shí)，人類STAT3可作為癌癥治療的重要靶點(diǎn)[2]，原因是STAT3被激活后可產(chǎn)生免疫抑制作用，抑制STAT3的過(guò)度表達(dá)不僅能阻斷腫瘤細(xì)胞的過(guò)度增殖，還可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫能力。機(jī)制研究顯示，STAT3為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)信號(hào)傳導(dǎo)途徑、由白介素-6(IL-6)介導(dǎo)的JAK-STAT3途徑和由src基因介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑等多個(gè)致癌性酪氨酸激酶信號(hào)通路匯聚的“焦點(diǎn)”，其被激活后，可發(fā)生二聚化并易位到細(xì)胞核內(nèi)，然后與靶基因［包括

4、bcl-xl、bcl-2、cyclinD1、c-myc和mcl-1基因以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、IL-10、IL-2和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等的基因］啟動(dòng)子上的特定位點(diǎn)結(jié)合，從而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。干擾素、白介素等細(xì)胞因子或EGFR等生長(zhǎng)因子與各自受體結(jié)合后可活化Janus激酶(Januskinase,Jak)及信號(hào)轉(zhuǎn)錄因子與活化子(signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT),STAT入核后參與基因轉(zhuǎn)錄,調(diào)控細(xì)胞增殖.分化、免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程。研究表明該通路在許多實(shí)體瘤和血癌中活動(dòng)旺盛,STAT3常因變異而組成性活化,可通過(guò)

5、促進(jìn)原癌基因表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移。與其他STAT成員結(jié)構(gòu)相似，STAT3可分為6個(gè)部分:N端的氨基酸保守序列、螺旋區(qū)、DNA結(jié)合域、連接區(qū)、Src同源2(Srchomology2，SH2)結(jié)構(gòu)域和C端的轉(zhuǎn)錄活化區(qū)[3-4］。STAT3抑制劑的抗腫瘤機(jī)制主要包括:1)抑制STAT3-STAT3二聚體的形成;2)抑制STAT3磷酸化;3)抑制STAT3與靶DNA在細(xì)胞核內(nèi)的結(jié)合。目前研究較多的STAT3抑制劑按類別可分為肽和擬肽類、天然產(chǎn)物類以及通過(guò)計(jì)算機(jī)藥物虛擬篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)的小分子，本文就此分類綜述STAT3抑制劑的抗腫瘤活性及其構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展，旨在為相關(guān)抗腫瘤藥物的研發(fā)提供

6、參考。1肽和擬肽類STAT3抑制劑該類STAT3抑制劑系STAT3、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)或糖蛋白130(gp130)上705位酪氨酸磷酸化產(chǎn)物(phosphotyrosine-705，pTry-705)周圍的氨基酸殘基序列為模板而設(shè)計(jì)合成的磷酸肽，其主要靶點(diǎn)為STAT3的SH2結(jié)構(gòu)域。該類抑制劑可阻斷STAT3與細(xì)胞因子受體或生長(zhǎng)因子受體結(jié)合而阻止STAT3的磷酸化、二聚體化及核易位，還能抑制STAT3二聚體與DNA結(jié)合，防止凋亡抑制基因和細(xì)胞分裂基因的過(guò)度表達(dá)。2001年，Turkson等［5］在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)了連接于STAT3蛋白SH2域、由6個(gè)氨基酸構(gòu)成的磷酸肽PpYLKTK(

7、圖1，其中“P”代表脯氨酸殘基，“pY”代表磷酸酪氨酸殘基，“L”代表亮氨酸殘基，“K”代表賴氨酸殘基，“T”代表蘇氨酸殘基)，并將其提取出來(lái)進(jìn)行活性研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此肽能有效抑制STAT3與DNA的結(jié)合(IC50為235μmol·L－1)、并能抑制STAT3的激活和轉(zhuǎn)錄活性，且還可阻斷Src激酶誘導(dǎo)的STAT3依賴性成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，磷酸酪氨酸以及與其相鄰的“Y+1”位亮氨酸殘基和“Y-1”位的任意氨基