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1、2021年7月1日表觀遺傳學(xué)（epigenetics）沈建英2021年7月1日22021年7月1日2發(fā)展歷史1939年，WaddingtonCH首先在《現(xiàn)代遺傳學(xué)導(dǎo)論》中提出了epihenetics這一術(shù)語。1942年定義為生物學(xué)的分支，研究基因與決定表型的基因產(chǎn)物之間的因果關(guān)系。1975年，HollidyR對(duì)表觀遺傳學(xué)進(jìn)行了較為準(zhǔn)確的描述。1996年JamesGHerman和StephenBBaylin發(fā)明MSP技術(shù)，并發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)CpG呈高甲基化狀態(tài)。2021年7月1日3概 述表觀遺傳學(xué)：可遺傳的，
2、即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細(xì)胞或個(gè)體世代間遺傳；可逆性的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，也有較少的學(xué)者描述為基因活性或功能的改變；沒有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來解釋。2021年7月1日3三個(gè)層面調(diào)控基因表達(dá)：DNA修飾：DNA共價(jià)結(jié)合一個(gè)修飾基團(tuán)，使具有相同序列的等位基因處于不同的修飾狀態(tài)。蛋白修飾：通過對(duì)特殊蛋白修飾或改變蛋白的構(gòu)象實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控。非編碼RNA調(diào)控：通過某些機(jī)制實(shí)現(xiàn)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，如RNA干擾。意義：任何一個(gè)層面異常，都將影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)，導(dǎo)致復(fù)雜綜合征、多因素疾病以及癌癥。和D
3、NA序列改變不同的是，許多表觀遺傳的改變是可逆的，這就為疾病的治療提供樂觀的前景。概 述2021年7月1日5概 述表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容：基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因組中非編碼RNA微小RNA（miRNA）反義RNA內(nèi)含子、核糖開關(guān)等基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控DNA甲基化組蛋白共價(jià)修飾染色質(zhì)重塑基因印記X染色體失活2021年7月1日52021年7月1日6概 述2021年7月1日6遺傳與表觀遺傳2021年7月1日7概 述2021年7月1日7基因組與表觀基因組經(jīng)組織歸類的信息2021年7月1日82021年7月1日表觀遺傳學(xué)機(jī)制DNA甲基
4、化18組蛋白修飾2染色質(zhì)重塑3RNA調(diào)控4DNA甲基化1以基因型為a/a的母鼠及其孕育的基因型為AVY/a的仔鼠作實(shí)驗(yàn)對(duì)象。孕鼠分為兩組，試驗(yàn)組孕鼠除喂以標(biāo)準(zhǔn)飼料外，從受孕前兩周起還增加富含甲基的葉酸、乙酰膽堿等補(bǔ)充飼料，而對(duì)照組孕鼠只喂飼標(biāo)準(zhǔn)飼料。結(jié)果試驗(yàn)組孕鼠產(chǎn)下的仔鼠大多數(shù)在身體的不同部位出現(xiàn)了大小不等的棕色斑塊，甚至出現(xiàn)了以棕褐色為主要毛色的小鼠。而對(duì)照組孕鼠的仔鼠大多數(shù)為黃色。分析表明喂以富甲基飼料的孕鼠所產(chǎn)仔鼠的IAP所含CpG島的甲基化平均水平遠(yuǎn)高于對(duì)照組，轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的高甲基化使原該呈異位表達(dá)的基因趨于沉默
5、，毛色也趨于棕褐色。一、DNA甲基化2021年7月1日10一、DNA甲基化哺乳動(dòng)物基因組中5mC占胞嘧啶總量的2%-7%，約70%的5mC存在于CpG二連核苷。在結(jié)構(gòu)基因的5’端調(diào)控區(qū)域,CpG二連核苷常常以成簇串聯(lián)形式排列，這種富含CpG二連核苷的區(qū)域稱為CpG島(CpGislands)，其大小為500-1000bp，約56%的編碼基因含該結(jié)構(gòu)?；蛘{(diào)控元件(如啟動(dòng)子)所含CpG島中的5mC會(huì)阻礙轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體與DNA的結(jié)合。DNA甲基化一般與基因沉默相關(guān)聯(lián)；非甲基化一般與基因的活化相關(guān)聯(lián)；而去甲基化往往與一個(gè)沉默基因
6、的重新激活相關(guān)聯(lián)。2021年7月1日102021年7月1日11一、DNA甲基化2021年7月1日115’3’CpG島主要處于基因5’端調(diào)控區(qū)域。啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島一般是非甲基化狀態(tài)的，其非甲基化狀態(tài)對(duì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄是必須的。目前認(rèn)為基因調(diào)控元件（如啟動(dòng)子）的CpG島中發(fā)生5mC修飾會(huì)在空間上阻礙轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物與DNA的結(jié)合。因而DNA甲基化一般與基因沉默相關(guān)聯(lián)。Rb基因CpG頻率2021年7月1日12一、DNA甲基化2021年7月1日DNA甲基化(DNAmethylation)是研究得最清楚、也是最重要的表觀遺傳修飾形
7、式，主要是基因組DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基間的共價(jià)結(jié)合，胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。DNMT1SAM胞嘧啶5-甲基胞嘧啶胞嘧啶甲基化反應(yīng)12S-腺苷甲硫氨酸2021年7月1日15二、組蛋白修飾2021年7月1日152021年7月1日16二、組蛋白修飾2021年7月1日162021年7月1日172021年7月1日17二、組蛋白修飾BryanM.Turner,naturecellbiology,2007組蛋白中被修飾氨基酸的種類、位置和修飾類型被稱為組蛋白密碼（hist
8、onecode），遺傳密碼的表觀遺傳學(xué)延伸，決定了基因表達(dá)調(diào)控的狀態(tài)，并且可遺傳。2021年7月1日18二、組蛋白修飾組蛋白修飾是表觀遺傳研究的重要內(nèi)容。組蛋白的N端是不穩(wěn)定的、無一定組織的亞單位，其延伸至核小體以外，會(huì)受到不同的化學(xué)修飾，這種修飾往往與基因的表達(dá)調(diào)控密切相關(guān)。被組蛋白覆蓋的基因如果要表達(dá)，首先要改變
