三陰性乳腺癌與wnt信號通路的研究進展

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1、三陰性乳腺癌與WNT信號通路的研宄進展佳文姜浩賀修勝(衡陽南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院421001)【摘要】乳腺癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，TNBC是乳腺癌的一個亞型，由于缺乏治療靶點，該類患者可選擇的藥物相對較少，故針對TNBC的發(fā)病基因和分子機制的研究尤為重要。Wnt/β-catenin信號通路在TNBC中過度激活，對調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移起重要作用。木文就TNBC與Wnt信號通路的研究進展展開綜述?！娟P(guān)鍵詞】乳腺腫瘤三陰性乳腺癌Wnt信號通路【中圖分類號】R737.9【文獻標(biāo)識碼】A【文章編號】2095-1752(2014)06-0057-02乳腺癌是發(fā)病率較高

2、的惡性腫瘤之一，無論是發(fā)達國家，還是發(fā)展中國家,乳腺癌的發(fā)病率和死亡率均占女性惡性腫瘤的首位。在我國，乳腺癌的發(fā)病率正逐年上升，其發(fā)病年齡也逐漸趨于年輕化。在我國城市中，乳腺癌是死亡率增長最快的惡性腫瘤之一，己成為婦女健康的最大威脅。三陰性乳腺癌(triple-negativebreastcancer,TNBC)是乳腺癌的一個亞型，即雌激素受體(estrogenreceptors,ER)、孕激素受體(progesteronereceptors，ER)和人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER-2)均為陰性表達的一類乳

3、腺癌，約占所有乳腺癌的15%。因缺乏內(nèi)分泌及抗HER2治療的靶點，該類患者可選用的藥物相對較少。故針對TNBC的發(fā)病基因和分子機制的研究尤為重要，若能找到靶向治療藥物,有望給TNBC患者提供更多治療選擇，提高治愈率，改善預(yù)后。研究表明，Wnt/β-catenin信號通路對細(xì)胞正常生長和腫痛的發(fā)生起關(guān)鍵作用，Wnt/β-catenin信號通路在TNBC中過度激活，與TNBC的生訟、增殖、遷移有關(guān)［1-2］。木文就TNBC與Wnt信號通路的研究進展展幵綜述。1.Wnt/β-catenin信號通路Wnt信號俾導(dǎo)通路包括3種途徑，Wnt/β-c

4、atenin信號通路是其經(jīng)典途徑。Wnt/β-catenin信號通路是胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生的一個重要的調(diào)控機構(gòu)，它的異常激活與人類多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，包括乳腺癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤等。Wnt/β-catenin信號通路激活方式：當(dāng)細(xì)胞受信號刺激時，分泌糖蛋白Wnt結(jié)合細(xì)胞表面受體卷曲蛋白(Frizzled),在低密度脂蛋白相關(guān)受體蛋白5和6(LRP5/6)的協(xié)同下，把胞質(zhì)中的散亂蛋白(Dsh)募集到胞膜下，使降解復(fù)合體解散，糖原合酶激酶3β(GSK-3β)、酪蛋白激酶(CK1)磯酸化失活，β-catenin無法被

5、降解。當(dāng)β-catenin在胞漿中蓄積到一定濃度時，促使β-catenin入胞核，激活轉(zhuǎn)錄因子家族的T細(xì)胞因子/淋巴樣增強因子(TCF/LEF)，啟動多種靴基因表達，其?中的C-myc、CyclinD、Akt等與細(xì)胞周期的調(diào)控和癌癥的發(fā)展密切相關(guān)［3】。而缺乏信號刺激吋，β-catenin與降解復(fù)合體結(jié)合，通過CK1和GSK-3β誘導(dǎo)β-catenin磷酸化，在26S蛋白水解酶復(fù)合體的作用下降解。降解復(fù)合體由APC、axin、GSK-3β、CK1組成，其中APC是一種抑癌基因，最初在結(jié)腸腺瘤樣息肉(adenomato

6、uspolyposiscoli)病人中發(fā)現(xiàn)的，并以此命名，屬于Wnt信號途徑的負(fù)調(diào)控因子。細(xì)胞外的信號分子Wnt家族和R-spondin(Rspo)可以激活Wnt/β-catenin信號通路，而Wnt抑制因子(Win)、分泌型卷曲相關(guān)蛋白(sFRP)、Dkk和SOST可以抑制它。1.TNBC中的Wnt/β-catenin信號通路Wnt/β-catenin信號通路與乳腺發(fā)育的各階段都有關(guān)聯(lián)，并II對乳腺腫瘤的形成起到S要作用，β-catenin是該通路的關(guān)鍵成分。Geyer等［4］發(fā)現(xiàn)TNBC較非TNBCWnt/β-cateni

7、n通路被激活的概率更大，可能因為TNBC存在更多的膜β-catenin表達缺失或核β-catenin表達增加，單因素分析顯示核β-catenin與疾病預(yù)后不佳宵關(guān)。這表示β-catenin在TNBC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，有望成為判斷TNBC生物學(xué)行為和預(yù)后以及靶向治療的新指標(biāo)。Wnt/β-catenin信號通路還與TNBC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，Dey［l］等發(fā)現(xiàn)在TNBC中經(jīng)典Wnt信號通路成員比例過高，由Wnt3A介導(dǎo)的TNBC中Wnt基因上調(diào)。用Wnt抑