《cde不批準原因》word版

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1、信息來源:cde電子刊物<化藥集中審評品種案例(一)>里面的具體案例分析,同樣對于我們有指導意義.http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=310986品名/受理號討論的主要問題及結(jié)論阿德福韋酯軟膠囊（CXHL06XXXXX）本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對阿德福韋酯的粒度進行研究和控制，工藝研究存在缺陷。本品僅在質(zhì)量研究中考察了樣品的溶出行為

2、，采用槳法，100rpm，選擇含0.05%的十二烷基硫酸鈉水溶液為介質(zhì)；但是，已上市原劑型一般采用槳法，50rpm，0.01N鹽酸溶液為介質(zhì)，現(xiàn)溶出度檢查條件不合理，可能無法分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無法對本品與已上市原劑型的溶出行為進行比較。本品穩(wěn)定性試驗僅考察了崩解時限，經(jīng)加速試驗6個月和長期放置12個月，崩解時間由3－6min延長為16－28min，由于未進行溶出度考察，無法判定產(chǎn)品質(zhì)量的變化。綜上，建議不批準。阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX）本品有關物質(zhì)檢查采用HPLC法，樣

3、品進樣量為0.05μg，檢測限為0.002μg（相當于進樣量的4%），無法保證雜質(zhì)被有效檢出。而阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設計為軟膠囊，本品設計為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提供翔實的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有關物質(zhì)檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性。建議不批準。氨曲南及注射用氨曲南主要問題：聚合物檢查和有關物質(zhì)檢查。會議討論：（1）基于文獻調(diào)研和品種情況分析，目前國內(nèi)外對單環(huán)類β－內(nèi)酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未對氨曲南聚合物的產(chǎn)生情況有統(tǒng)一的認識，未檢索到氨曲南聚合物的相關文獻；同時各國藥典收

4、載的氨曲南及制劑中也未對聚合物或二聚體、三聚體等進行控制（阿莫西林鈉等明確會產(chǎn)生聚合物的品種則多采用梯度洗脫控制二聚體等）。因此建議，如僅未進行聚合物研究的注射用氨曲南及原料藥暫按通過處理，但應知會申請人注意研究聚合物的檢查方法，積累數(shù)據(jù)，如有必要應采用適當方法對聚合物進行控制。（2）基于目前掌握的資料，氨曲南有三個已知雜質(zhì)即氨曲南開環(huán)物、脫磺基氨曲南以及氨曲南E異構(gòu)體，應根據(jù)各品種所用檢查方法對上述雜質(zhì)的檢出情況來判斷方法的可行性。具體品種分析如下：1）氨曲南CYHS06XXXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖

5、液（取磷酸二氫鉀6.8g，加水溶解并稀釋至1000ml，用1M磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0±0.1）－甲醇＝75：25，檢測波長254nm，與其他經(jīng)充分驗證的有關物質(zhì)檢查條件相比，流動相比例略做調(diào)整。限度為單個雜質(zhì)1.5%、總雜質(zhì)3.0%，嚴于已上市同品種限度單個雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%。另進行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗，符合要求。未針對氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進行研究驗證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對保留時間基本可以判斷所用方法能夠分離三個已知雜質(zhì)。會議討論認為方法可行。2）氨曲南CYHS07X

6、XXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6.8g，加水溶解并稀釋至1000ml，用1M磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0±0.1）－甲醇＝77：23，檢測波長261nm，與其他經(jīng)充分驗證的有關物質(zhì)檢查條件相比，流動相比例略做調(diào)整，檢測波長增加7nm。限度為單個雜質(zhì)1.0%、總雜質(zhì)3.0%，嚴于已上市同品種限度單個雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%。另進行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗，符合要求。未針對氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進行研究驗證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對保留時間基本可以判斷所用方法能夠分離三個已知雜質(zhì)

7、。會議討論認為方法可行，同時建議提供261nm和254nm檢測波長下多批樣品的有關物質(zhì)對比檢查數(shù)據(jù)，優(yōu)選靈敏度高的檢測波長用于本品有關物質(zhì)檢查。3）氨曲南CYHS07XXXXX色譜條件：0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（用10%磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0±0.1）－甲醇＝75：25，檢測波長254nm，與其他經(jīng)充分驗證的有關物質(zhì)檢查條件相比，水相濃度略做調(diào)整，流動相比例略做調(diào)整。限度為單個雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)4.0%，嚴于已上市同品種單個雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%。另進行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗，符合

8、要求。未針對氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進行研究驗證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對保留時間基本可以判斷所用方法能夠分離三個已知雜質(zhì)。會議討論認為方法可行。4）注射用氨曲南信息來源:cde電子刊物<化藥集中審評品種案例(一)>里面的具體案例分析,同樣對于我們有指導意義.http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=310986品名/受理號討論的主要問題及結(jié)論阿德福韋酯軟膠囊（CXHL06XX