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1、醫(yī)學(xué)生細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放通道IP3受體文字表述：關(guān)鍵詞：鈣釋放通道信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)三磷酸肌醇受體第二信使 近年來細(xì)胞內(nèi)游離鈣在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用日益受到重視。細(xì)胞鈣離子的平衡，不僅通過質(zhì)膜上電壓和受體門控的通道入胞，還通過胞內(nèi)鈣釋放通道介導(dǎo)的鈣釋放，形成了釋放—攝取—結(jié)合的完整過程，是影響或決定許多細(xì)胞反應(yīng)的獨(dú)立的第二信使[1]。此外，細(xì)胞內(nèi)游離鈣還與胞漿和胞外鈣有著及為復(fù)雜的時(shí)空動(dòng)力學(xué)關(guān)系和多樣的作用方式[2]。作為鈣釋放通道之一的三磷酸肌醇受體（iP3R）除了在興奮收縮耦聯(lián)中起關(guān)鍵作用外，還參與了神經(jīng)釋放與突觸效能改善、細(xì)胞周期調(diào)控與
2、細(xì)胞間通訊、激素分泌、基因表達(dá)等活動(dòng)。鈣信號(hào)失常也會(huì)導(dǎo)致一系列病理過程。 1分子特征與表達(dá) 在克隆小鼠iP3RcDNA的過程中，人們已了解其大致結(jié)構(gòu)[3]。該受體有一個(gè)跨膜的信點(diǎn)靠近c(diǎn)末端，在胞漿部分有一長的氨基末端和短的c末端。比較小鼠、大鼠和人類的iP3R結(jié)構(gòu)，iP3R胞漿部分大約有418～650個(gè)n末端的氨基酸殘基是高度保守的，該區(qū)域缺失任何一個(gè)片斷都能取消iP3結(jié)合活性，提示該區(qū)域是iP3結(jié)合的關(guān)鍵序列。克隆的cDNA所編碼的蛋白實(shí)際上同時(shí)具備了iP3結(jié)合和鈣通道特性，因此又可稱之為iP3門控的ca2+通道。 iP3R的主要
3、序列與細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣通道無同源性，但與心肌和骨骼肌肌漿網(wǎng)上的另一種胞內(nèi)鈣釋放通道ryanodine受體部分同源。iP3R為同型四聚體，每個(gè)亞單位結(jié)合一個(gè)iP3分子。大鼠iP3R結(jié)構(gòu)存在含有或缺失45核苷序列的兩種cDNA克隆，提示有不同的剪接方式，每個(gè)亞基有2734個(gè)或2749個(gè)氨基酸，分子量260kD[4]。受體結(jié)構(gòu)含3個(gè)cAMP依賴的蛋白激酶作用的序列。因含iP3結(jié)合、配基門控鈣通道和數(shù)個(gè)調(diào)控部位，iP3R是目前發(fā)現(xiàn)的最大受體之一?！ P3R在腦purkinje細(xì)胞、海馬、腦干呈高表達(dá)，亦表達(dá)于動(dòng)脈平滑肌、子宮、膀胱和卵細(xì)胞。iP3
4、R分布于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和外層核膜。在無脊椎動(dòng)物中，iP3R分布很不同，主要集中于腦、感覺和肌肉系統(tǒng)，還有報(bào)道iP3R存在于嗅覺神經(jīng)元質(zhì)膜、人t淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮、平滑肌和角膜細(xì)胞的質(zhì)膜上[5]。在大鼠的腎臟，iP3R的Ⅱ型分布也不相同，Ⅰ型分布很廣，幾乎沿整個(gè)腎單位分布，而Ⅱ型局限于集合管[6]。 2受體功能調(diào)控 在非洲蟾蜍屬xenopus母細(xì)胞核外膜上，用膜片鉗技術(shù)研究了iP3R單通道的特性，發(fā)現(xiàn)離子通透性呈現(xiàn)三種電導(dǎo)離狀態(tài)，通道開放的可能性隨時(shí)間而變[7]。在脂質(zhì)雙層中研究了單通道水平aTP對(duì)iP3R的作用[8]，在iP3存在時(shí)，加入aT
5、P可使iP3R開放頻率增加4.8倍，通道開放平均時(shí)間增加2.5倍，而電導(dǎo)不變。高濃度的aTP則通過競(jìng)爭(zhēng)iP3結(jié)合位點(diǎn)抑制iP=3R。aTP也增加主動(dòng)脈微體組分和重構(gòu)膜中iP3依賴的鈣釋放?！ 〉鞍准っ福╬KA）可磷酸化iP3R[9]，磷酸化對(duì)配基結(jié)合無影響，但能阻止配基引起的鈣通道開放。鈣離子可能通過與不同的鈣結(jié)合蛋白相互作用而抑制iP3與受體的結(jié)合?？筰P3R-C末端的單克隆抗體可以阻斷iP3R的鈣通道特性?！ ?duì)重組脂質(zhì)體中免疫親合純化iP3R鈣離子釋放動(dòng)力學(xué)研究表明[10]，iP3R介導(dǎo)的鈣釋放有正協(xié)同性，hill系數(shù)為1.8±0.
6、1，鈣離子釋放的半數(shù)最大初速率出現(xiàn)在iP3濃度為100nM時(shí)，而且一種類型的iP3R就能產(chǎn)生順序性鈣釋放，有快慢兩種速率常數(shù)，提示iP3R有兩種鈣離子釋放狀態(tài)?！ 「嗡厥莍P3R的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，但同時(shí)也抑制iP3產(chǎn)生，所以作為工具藥價(jià)值受限。咖啡因可增強(qiáng)iP3介導(dǎo)的鈣釋放，乙醇是iP3R很強(qiáng)的抑制劑。最近發(fā)現(xiàn)nO可引發(fā)由胞內(nèi)鈣釋放引起的容量性鈣內(nèi)流，l-型鈣通道阻斷劑地爾硫不能阻斷這一效應(yīng)[11]。gi可直接調(diào)控iP3R介導(dǎo)的鈣釋放[12]?！ ?受體異質(zhì)性與亞型 iP3R含有2個(gè)不同的片斷稱為sⅠ和sⅡ。前者由iP3結(jié)合位點(diǎn)的45個(gè)核
7、苷酸組成，sⅡ位于兩個(gè)磷酸化部位之間調(diào)控位點(diǎn)內(nèi)，由120個(gè)核苷酸組成，又進(jìn)一步分成3個(gè)亞剪接片數(shù)a、b和c。由此構(gòu)成了sⅡ+，sⅡb-，sⅡ（bC）-，sⅡ（aBC）-?！ 碓从诓煌虻男滦蚷P3R已有報(bào)道，故原先發(fā)現(xiàn)的iP3R稱為腦型或Ⅰ型受體，而新發(fā)現(xiàn)的Ⅱ型iP3R在iP3結(jié)合和跨膜區(qū)與Ⅰ型同源性很高，對(duì)iP3的親合力也比Ⅰ型高。最近報(bào)道了大鼠iP3R家族中的第Ⅲ型（iP3R-3）的完整序列[13]。一種組織可能含有來自不同基因或同一基因但剪接方式不同的幾種不同亞型受體。提示細(xì)胞內(nèi)存在不同的鈣信號(hào)傳遞途徑，不同的iP3R轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑具
8、有不同的調(diào)控機(jī)制?！ 〈笫笮募〖?xì)胞iP3R主要分布于心室肌細(xì)胞的閏盤處，相反ryR主要分布于整個(gè)心肌的橫帶中，恰好在三聯(lián)體（Ⅰ帶）的位置。在縱向肌漿網(wǎng)、結(jié)合肌漿網(wǎng)、纖維肌膜、線粒體及其囊泡中幾
