資源描述：
《基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺心臟毒性的關(guān)系殷秋憶20161011環(huán)磷酰胺的代謝CTX不飽和丙烯醛誘導(dǎo)心肌損傷GSTP（-）心臟上蛋白丙烯醛加合物累積環(huán)磷酰胺的心臟毒性毒性：嚴(yán)重的心肌心包炎心臟填塞心律失常心力衰竭機(jī)制：直接損傷內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷線粒體缺乏GSTP心型脂肪酸結(jié)合蛋白和肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶的減少CTX的治療窗較窄，不良反應(yīng)包括心臟毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等,且其療效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異大。藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展提示,與CTX體內(nèi)過(guò)程有關(guān)的代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體等的基因多態(tài)性,可能與CTX療效及不良反應(yīng)的個(gè)體差異密切相關(guān)。相關(guān)基因：CYP
2、2B6、CYP2C19 ABCB1、CBR1 GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4B-cellNHLCYP2B6CYP2C19為證實(shí)Yuleetal.CTX及其代謝產(chǎn)物的清除下降可導(dǎo)致兒童B-cellNHL復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高M(jìn)ETHODS方案：COPADM具體：環(huán)磷酰胺250mg/m2bid，d2,3,4長(zhǎng)春新堿2.0mg/m2，d1氫化潑尼松60mg/m2/day，d1-7多柔比星60mg/m2，d2甲氨蝶呤3g/m2，d1亞葉酸15mg/m2，poq6h鞘內(nèi)甲氨蝶呤/氫化可的松8-15mg，d2,6樣本收集：B-cellNHL患者49例收集血
3、漿樣本644個(gè)環(huán)磷酰胺：250mg/m2bid，d2,3,4共6個(gè)doseDose1：d2使用環(huán)磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hDose5：d4使用環(huán)磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hRESULTSDose5vsdose1CPCL(3.68±1.43vs1.83±1.07L/h/m2）Dose5vsdose1CPAUC(4.7±1.7vs10.3±5.3mg/ml.min）Dose1Cmax9.8-114.6ug/ml（15-120min）Dose5Cmax8.53-53.7ug/ml（15-60min）RESULTSDose5vsDo
4、se1所有代謝產(chǎn)物的AUC0-6h顯著增加Dose1DCCPAUC0-6h對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期具有負(fù)相關(guān)影響（再度惡化患者vs無(wú)病生存患者）Doses1and5DCCPAUC0-6h分別高74%and38%RESULTS與CYP2B6純合子野生型相比dose1(1.54±0.11vs2.20±0.31L/h/m2)dose5(3.12±0.17vs4.35±0.37L/h/m2)2.CYP2B6*6對(duì)CTXCL有顯著影響，至少1個(gè)變異的等位基因與CL下降有關(guān)RESULTSCYP2C19*17對(duì)CTXCL無(wú)顯著影響，略有下降趨勢(shì)與CYP2C19野生型純合子相比d
5、ose1(1.49±0.19L/h/m2vs1.94±0.19L/h/m2)dose5(3.12±0.36L/h/m2vs3.86±0.25L/h/m2)RESULTSDose1環(huán)磷酰胺CL與生存率的關(guān)系Dose5環(huán)磷酰胺CL與生存率的關(guān)系環(huán)磷酰胺的清除與無(wú)病生存率無(wú)明顯相關(guān)性RESULTS(C)Dose1DCCPAUC0-6h與生存率的關(guān)系(D)Dose5DCCPAUC0-6h與生存率的關(guān)系相關(guān)基因多態(tài)性對(duì)CP代謝產(chǎn)物CXCP、DCCP、KetoCP、AUC未發(fā)現(xiàn)有影響結(jié)論本研究結(jié)果不支持CXT代謝與兒童B-cellNHL復(fù)發(fā)之間的聯(lián)系。證實(shí)了CYP2
6、B6基因型對(duì)CTX藥代動(dòng)力學(xué)有影響。CTX的藥理學(xué)變化對(duì)臨床結(jié)果沒有明確的影響。病種：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（760例）方案：R-CHOPorR-ACVBP相關(guān)基因：ABCB1（編碼ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）CBR1（編碼羰基還原酶）R-CHOPvs(R)-ACVBP毒性比較分別研究R-ACVBP、R-CHOP與SNP的相關(guān)性SNPR-ACVBPR-CHOPABCB1rs2229109NE減少性發(fā)熱嘔吐腹瀉嘔吐黏膜炎CBR1rs20572NE減少性發(fā)熱治療延期rs9024NE減少性發(fā)熱GSTP1rs1695NE減少性發(fā)熱SLC22A16rs714368治療延期結(jié)
7、論Yaoetal.的研究未發(fā)現(xiàn)ABCB1SNP與≥3血液毒性和胃腸毒性的關(guān)系（CTX和多柔比星治療的乳腺癌患者），可能由于未覆蓋本文研究的rs2229109，因此rs2229109被認(rèn)為是特異的多態(tài)性。CBR1的變異型可預(yù)測(cè)相關(guān)化療毒性.CBR1的兩個(gè)SNP位于21號(hào)染色體，位置靠近，處于高鎖鏈狀態(tài)，可能是兩個(gè)變異型產(chǎn)生相同的結(jié)果的原因。ABCB1andCBR1多態(tài)性與CHOP相關(guān)方案產(chǎn)生的骨髓及消化道毒性相關(guān)。106例新診斷DLBCL方案：R-CHOP21SNPs：15個(gè)基因19個(gè)多態(tài)型平均劑量：R-CHOP21利妥昔單抗121.1mg/m2環(huán)磷酰胺2
8、32.0mg/m2阿霉素15.0mg/m2長(zhǎng)春新堿0.42mg/m2強(qiáng)的松161
