《表觀遺傳學(xué)》PPT課件

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1、2021年8月18日1概　述表觀遺傳學(xué)是與遺傳學(xué)(genetic)相對(duì)應(yīng)的概念。遺傳學(xué)是指基于基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等；而表觀遺傳學(xué)則是指基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化，如DNA甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等；定義：研究基因的核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)了可遺傳的變化的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科。決定細(xì)胞類型的不是基因本身，而是基因表達(dá)模式，通過(guò)細(xì)胞分裂來(lái)傳遞和穩(wěn)定地維持具有組織和細(xì)胞特異性的基因表達(dá)模式對(duì)于整個(gè)機(jī)體的結(jié)構(gòu)和功能協(xié)調(diào)是至關(guān)重要的?；虮磉_(dá)模式在細(xì)胞世代之間的可遺傳性并不依賴細(xì)胞內(nèi)

2、DNA的序列信息?；虮磉_(dá)模式有表觀遺傳修飾決定。2021年8月18日2概　述表觀遺傳學(xué)的特點(diǎn)：可遺傳的，即這類改變通過(guò)有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細(xì)胞或個(gè)體世代間遺傳；可逆性的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，也有較少的學(xué)者描述為基因活性或功能的改變；沒(méi)有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來(lái)解釋。表觀遺傳實(shí)質(zhì)是非DNA序列差異的核遺傳。2表觀遺傳學(xué)內(nèi)容表觀遺傳的現(xiàn)象很多，已知的有DNA甲基化，基因組印記，母體效應(yīng)，基因沉默，核仁顯性，休眠轉(zhuǎn)座子激活和RNA編輯等。*32021年8月18日42021年8月18日表觀遺傳學(xué)機(jī)制DNA甲基化14組蛋白修飾2染色質(zhì)重塑3RN

3、A調(diào)控4DNA甲基化12021年8月18日5一、DNA甲基化2021年8月18日DNA甲基化(DNAmethylation)是研究得最清楚、也是最重要的表觀遺傳修飾形式，主要是基因組DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基間的共價(jià)結(jié)合，胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。DNMT1SAM胞嘧啶5-甲基胞嘧啶胞嘧啶甲基化反應(yīng)5S-腺苷甲硫氨酸所謂表觀遺傳學(xué)的DNA甲基化是指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5‘碳位共價(jià)鍵結(jié)合一個(gè)甲基基團(tuán).DNA甲基化能關(guān)閉某些基因的活性,去甲基化則誘導(dǎo)了基因

4、的重新活化和表達(dá).DNA甲基化一般與基因沉默相關(guān)聯(lián)。高度甲基化的基因處于失活狀態(tài)，例如女性兩條X染色體中的一條X染色體上的基因。非甲基化一般與基因的活化相關(guān)聯(lián)；而去甲基化往往與一個(gè)沉默基因的重新激活相關(guān)聯(lián)。*62021年8月18日7一、DNA甲基化2021年8月18日75’3’CpG島主要處于基因5’端調(diào)控區(qū)域。啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島一般是非甲基化狀態(tài)的，其非甲基化狀態(tài)對(duì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄是必須的。目前認(rèn)為基因調(diào)控元件（如啟動(dòng)子）的CpG島中發(fā)生5mC修飾會(huì)在空間上阻礙轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物與DNA的結(jié)合。因而DNA甲基化一般與基因沉默相關(guān)聯(lián)。Rb基因CpG頻率

5、DNA甲基化抑制轉(zhuǎn)錄活性的機(jī)制DNA甲基化可引起基因組中相應(yīng)區(qū)域染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化,使DNA失去核酶和限制性內(nèi)切酶的切割位點(diǎn),以及DNA酶的敏感位點(diǎn),以及DNA酶的敏感位點(diǎn),使染色質(zhì)高度螺旋化,凝縮成團(tuán),失去轉(zhuǎn)錄活性。5位C甲基化的胞嘧啶脫氨基生成胸腺嘧啶,由此可能導(dǎo)致基因置換突變,發(fā)生堿基錯(cuò)配:T2G,如果在細(xì)胞分裂過(guò)程中不被糾正,就會(huì)誘發(fā)遺傳病或癌癥,而且,生物體甲基化的方式是穩(wěn)定的,可遺傳的。直接抑制轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，不能形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，從而抑制基因轉(zhuǎn)錄活性甲基化的DNA對(duì)一些專一阻遏物具有特異親和力，比如MeCP1（甲基化CpG結(jié)合蛋白）和MeC

6、P2與CpG甲基化DNA序列結(jié)合，阻遏基因轉(zhuǎn)錄MeCP2通過(guò)其結(jié)構(gòu)域MBD（甲基化胞嘧啶結(jié)合結(jié)構(gòu)域）結(jié)合甲基化DNA，使TRD（轉(zhuǎn)錄抑制區(qū)）有機(jī)會(huì)與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物或轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，最終控制基因表達(dá)。*8DNA甲基化狀態(tài)的遺傳和保持：DNA復(fù)制后，新合成鏈在DNMT1（持續(xù)性DNA甲基轉(zhuǎn)移酶）的作用下，以舊鏈為模板進(jìn)行甲基化。甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的結(jié)果，其以某種機(jī)制識(shí)別沉默基因，后進(jìn)行甲基化。DNA全新甲基化。引發(fā)因素可能包括：DNA本身的序列、成分和次級(jí)結(jié)構(gòu)。RNA根據(jù)序列同源性可能靶定的區(qū)域。特定染色質(zhì)蛋白、組蛋白

7、修飾或相當(dāng)有序的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。*9DNA甲基化生物學(xué)意義★DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而控制基因表達(dá)?！顳NA甲基化在維持正常細(xì)胞功能、遺傳印記、胚胎發(fā)育以及人類腫瘤發(fā)生中起著重要作用.特別是CpG島甲基化所致抑癌基因轉(zhuǎn)錄失活問(wèn)題，DNA的甲基化的這些功能,主要是通過(guò)基因表達(dá)抑制來(lái)實(shí)現(xiàn).DNA甲基化已經(jīng)成為表觀遺傳學(xué)和表觀基因組學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容。*10二、組蛋白修飾組蛋白修飾種類甲基化--發(fā)生在H3、H4的Lys和Arg殘基上，可以與基因抑制有關(guān)，也可以與基因的激活相關(guān)，這往往取決于被修

8、飾的位置和程度。乙?；?-一般與活化的染色質(zhì)構(gòu)型相關(guān)聯(lián)，乙?；揎棿蠖喟l(fā)生在H3、H4的Lys殘基上。磷酸化--發(fā)生在Se