鈣離子通道阻滯藥通道概論

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1、鈣通道阻滯藥：又稱(chēng)鈣拮抗藥，是一類(lèi)選擇性地作用于細(xì)胞膜上電壓依賴(lài)性鈣通道（VDC），抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度從而影響細(xì)胞功能的藥物。第十四章鈣通道阻滯藥一鈣離子通道及鈣通道阻滯藥的分類(lèi)鈣離子通道是一種跨膜蛋白質(zhì)，根據(jù)激活方式不同受體操控性鈣通道電壓依賴(lài)性鈣通道（L-T-N-P-Q-R-)在心血管系統(tǒng)中以L-型通道最為重要L-型通道是影響心肌、平滑肌收縮、竇房結(jié)和房室結(jié)自律性的主要通道。受體門(mén)控型鈣通道（ROC）開(kāi)放與膜電位無(wú)關(guān)，由于缺乏特異性阻斷劑，其特性尚未完全明確。鈣通道阻滯藥分類(lèi)（WHO,1987

2、）1.選擇性鈣通道阻滯藥:L型I類(lèi)：苯烷胺類(lèi);如維拉帕米II類(lèi)：二氫吡啶類(lèi);如硝苯地平III類(lèi)：硫氮卓酮類(lèi)；如地爾硫卓2.非選擇性鈣通道阻滯藥:Ⅳ類(lèi)：哌嗪類(lèi)；如氟桂利嗪Ⅴ類(lèi)：普尼拉明類(lèi)；如普尼拉明Ⅵ類(lèi)：其他第一代:維拉帕米,硝苯地平,地爾硫卓第二代:非洛地平，尼莫地平，尼卡地平,第三代:普尼地平，氨氯地平,鈣通道阻滯藥分類(lèi)（應(yīng)用時(shí)間）鈣通道阻滯藥作用方式藥物與離子通道的相互作用及親和性與通道所處狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)相關(guān)維拉帕米、地爾硫卓與激活態(tài)或失活態(tài)通道結(jié)合，減少通道開(kāi)放的頻率硝苯地平與失活態(tài)通道結(jié)合，延長(zhǎng)通道恢復(fù)所需

3、時(shí)間。鈣通道蛋白構(gòu)型假設(shè)：靜息態(tài)：激活門(mén)關(guān)，失活門(mén)開(kāi)開(kāi)放態(tài)：激活門(mén)開(kāi)，失活門(mén)開(kāi)失活態(tài)：激活門(mén)開(kāi)，失活門(mén)關(guān)二、鈣通道阻滯劑藥理作用心臟作用血管平滑肌作用其他平滑肌作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)和功能的影響對(duì)腎功能的影響（一）心臟作用負(fù)性肌力作用負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用心肌保護(hù)作用△1、負(fù)性肌力作用⊙心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量↓，興奮-收縮脫偶聯(lián)→心肌收縮性↓⊙心肌耗氧↓⊙硝苯地平明顯舒張血管→血壓↓→反射性交感神經(jīng)活性↑→輕微的正性肌力作用⊙維拉帕米和地爾硫卓負(fù)性肌力作用強(qiáng)藥理作用—對(duì)心肌的作用2、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作

4、用⊙竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)速度和自律性由Ca2+內(nèi)流決定。⊙使竇房結(jié)自律性↓→心率↓;房室結(jié)傳導(dǎo)↓;維拉帕米和地爾硫卓的作用最強(qiáng)；硝苯地平擴(kuò)張血管作用強(qiáng)，對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)的作用弱，還能反射性心率↑藥理作用—對(duì)心肌的作用3、心肌缺血時(shí)的保護(hù)作用：缺血時(shí)，心細(xì)胞的能量代謝出現(xiàn)障礙，漸趨耗竭，使心細(xì)胞各項(xiàng)功能衰退。由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，乃使細(xì)胞內(nèi)鈣積儲(chǔ)，形成“鈣超負(fù)荷”，最終引起細(xì)胞壞死。鈣拮抗藥可減少細(xì)胞內(nèi)鈣量，避免細(xì)胞壞死，起到保護(hù)作用。4、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)（二）舒張平滑肌1、舒張血管平滑?、艛U(kuò)張動(dòng)脈

5、：↓BP，Nif作用最強(qiáng)⑵擴(kuò)張冠脈：↑冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，Nif作用最強(qiáng)⑶擴(kuò)張腦血管：Nimodipine、氟桂利嗪作用最強(qiáng)⑷擴(kuò)張外周血管：治療雷諾病等。(5)擴(kuò)張腎小動(dòng)脈：增加腎血流量，抑制腎小管對(duì)Na＋的再吸收——利尿，腎臟保護(hù)2.其他平滑?。核沙谥夤?、胃腸道、輸尿管、子宮平滑?。ㄈ┛箘?dòng)脈粥樣硬化作用:機(jī)制：1.減少Ca2+對(duì)動(dòng)脈壁的損害2.增加血管壁的順應(yīng)性3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞4.降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平（四）對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響（1）對(duì)紅細(xì)胞影響：抑制Ca2+內(nèi)流，并保護(hù)鈉、鈣泵，減輕Ca2+超負(fù)荷對(duì)

6、紅細(xì)胞的損傷。（2）對(duì)血小板活化的抑制作用：抑制血小板聚集與活性產(chǎn)物的合成釋放；促進(jìn)膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。（五）對(duì)腎臟功能影響1.具有排鈉利尿、保護(hù)腎臟作用2.二氫吡啶類(lèi)可明顯增加腎血流量3.不引起水鈉潴留鈣通道阻滯藥對(duì)腎臟的保護(hù)作用，在伴有腎功能障礙的高血壓病和心功不全的治療中都有重要意義[體內(nèi)過(guò)程]1.口服吸收迅速完全，但F較低氨氯地平＞硝苯地平＞地爾硫卓＞維拉帕米2.肝臟代謝，腎臟排泄3.t1/2差異較大，硝苯地平、地爾硫卓、與維拉帕米4h，氨氯地平35-50h1.心絞痛（1）變異型：硝苯地平（2）穩(wěn)定型：維

7、拉帕米，地爾硫卓（3）不穩(wěn)定型：維拉帕米，地爾硫卓2.高血壓：三類(lèi)均可，根據(jù)病情選藥3.心律失常：室上性心動(dòng)過(guò)速維拉帕米4.充血性心力衰竭：氨氯地平三、鈣通道阻滯藥臨床應(yīng)用5.逆轉(zhuǎn)心肌肥厚：減少AngⅡ,ET-1,CA等內(nèi)源性生長(zhǎng)因子釋放及活性6.動(dòng)脈粥樣硬化7.其他血管性疾病:(1)腦血管病:尼莫地平(2)周?chē)苄约膊♀}通道阻滯藥臨床應(yīng)用腦血管疾?。耗崮仄?、氟桂嗪可用于腦血管痙攣、腦缺血、腦栓塞等。其他:雷諾氏病、支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、早產(chǎn)及痛經(jīng)等。[不良反應(yīng)]1.一般反應(yīng)：頭痛、面紅、眩暈、乏力、便秘、

8、踝部水腫等。2.嚴(yán)重的心血管反應(yīng)：①低血壓②心動(dòng)過(guò)緩③房室傳導(dǎo)阻滯④心功能抑制四、常用鈣拮抗藥硝苯地平（nifedipine），又名心痛定。特點(diǎn)對(duì)竇房結(jié)房室結(jié)及心收縮性的抑制作用較弱血管的舒張作用明顯。給藥量略大反能加速房室傳導(dǎo)，是交感神經(jīng)活性反射性增高之故。在整體中它對(duì)心肌也不降低收縮性，因此可與β-受體阻斷藥合用