表觀遺傳學(xué)ppt課件.ppt

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1、表觀遺傳學(xué)Epigenetics不依賴于DNA序列的遺傳現(xiàn)象克隆動(dòng)物未老先衰同卵雙生的雙胞胎雖然具有相同的DNA序列，卻存在表型的差異和疾病易感性的差異組織特異性基因的表達(dá)復(fù)雜疾病的發(fā)生單單從DNA序列上尋找眾多疾病的病因是片面的，往往事倍功半，對于某些疾病甚至可能永遠(yuǎn)找不到答案。隨著對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物特別是克隆動(dòng)物生物學(xué)性狀的了解以及人們對眾多疾病的深入研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，除了基因組DNA外，還有基因組之外的大量遺傳學(xué)信息調(diào)控著基因的表達(dá)，表觀遺傳學(xué)(epigenetics)應(yīng)運(yùn)而生。表觀遺傳是指在沒有DNA序列變化的

2、基礎(chǔ)上，基因表達(dá)狀態(tài)的可遺傳性的改變。表觀遺傳學(xué)是研究基因組DNA序列未發(fā)生變化、而基因表達(dá)及基因功能的誘導(dǎo)和維持卻發(fā)生可遺傳變化的科學(xué)。表觀遺傳學(xué)的研究已成為基因組測序后的人類基因組重大研究方向之一。這一飛速發(fā)展的科學(xué)領(lǐng)域從分子水平揭示了復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象，為解開人類和其他生物的生命奧秘、造福人類健康帶來了新希望。從現(xiàn)在的研究情況來看，表觀遺傳學(xué)變化主要集中在三大方面：DNA甲基化修飾組蛋白修飾非編碼RNA的調(diào)控作用。這三個(gè)方面各自影響特有的表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象，而且它們還相互作用，共同決定復(fù)雜的生物學(xué)過程。因此，表

3、觀遺傳學(xué)也可理解為環(huán)境和遺傳相互作用的一門學(xué)科。DNA甲基化DNA甲基化是指在甲基化酶的作用下，將一個(gè)甲基添加在DNA分子的堿基上。DNA甲基化修飾決定基因表達(dá)的模式，即決定從親代到子代可遺傳的基因表達(dá)狀態(tài)。DNA甲基化的部位通常在CpG島的胞嘧啶胞嘧啶甲基化反應(yīng)DNMT1S-腺苷甲硫氨酸SAM胞嘧啶5-甲基胞嘧啶在結(jié)構(gòu)基因的調(diào)控區(qū)段，CpG二聯(lián)核苷常常以成簇串聯(lián)的形式排列。結(jié)構(gòu)基因5’端附近富含CpG二聯(lián)核苷的區(qū)域稱為CpG島(CpGislands)。CpG島是CG二核苷酸含量大于50%的區(qū)域。CpG島通常分

4、布在基因的啟動(dòng)子區(qū)域。CpG島的甲基化會(huì)穩(wěn)定核小體之間的緊密結(jié)合而抑制基因的表達(dá)。當(dāng)一個(gè)基因的啟動(dòng)子序列中的CpG島被甲基化以后，盡管基因序列沒有發(fā)生改變，但基因不能啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，也就不能發(fā)揮功能，導(dǎo)致生物表型的改變。DNA甲基化抑制基因表達(dá)DNA甲基化模式可以在DNA復(fù)制后被保持下來腫瘤細(xì)胞的甲基化特點(diǎn)總體甲基化水平低局部甲基化水平高，即抑癌基因的甲基化水平高基因組印記與DNA甲基化密切相關(guān)1956年P(guān)rader-Willi綜合征(Prader-WilliSyndrome,PWS)，患者肥胖、矮小、中度智力低下。

5、染色體核型分析表明為父源染色體15q11-13區(qū)段缺失。1968年Angelman綜合征(AngelmanSyndrome，AS)，共濟(jì)失調(diào)、智力低下和失語。母源染色體15q11-13區(qū)段缺失PWS和AS綜合癥表明，父親和母親的基因組在個(gè)體發(fā)育中有著不同的影響，這種現(xiàn)象稱為基因組印跡(genomicimprinting)。有些基因的功能受到雙親基因組的影響，即來自父方和母方的等位基因在通過精子和卵子傳遞給子代時(shí)發(fā)生了修飾，打上了來源基因組的印記，使帶有親代印記的等位基因具有不同的表達(dá)特性?；蚪M印跡是兩個(gè)親本等

6、位基因的差異性甲基化型造成了一個(gè)親本等位基因的沉默，另一個(gè)親本等位基因保持單等位基因活性(monoallelicactivity)。在PWS和AS患者中發(fā)現(xiàn)，微小染色體缺失集中的區(qū)域有成簇排列的富含CpG島的基因表達(dá)調(diào)控元件，稱為印跡中心(imprintingcenters,ICs)。在父源和母源染色體上，這些調(diào)控元件的CpG島呈現(xiàn)甲基化型的明顯差異。Beckwith-Wiedemann綜合征(BWS)是一種過度生長綜合征,常伴有肥胖和先天性臍疝等癥狀，并有兒童期腫瘤易患傾向。BWS起源于染色體11p15.5區(qū)

7、段的多種能造成該區(qū)段印跡基因表達(dá)失衡的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制異常。在長約1Mb的該區(qū)段中至少有12個(gè)成簇排列的印跡基因，其中有些呈父源等位基因表達(dá)模式，另一些呈母源等位基因表達(dá)模式，這些基因分屬兩個(gè)印跡域(imprinteddomain)，它們的印跡狀態(tài)分別受控于兩個(gè)印跡調(diào)控區(qū)(impritingcontrolregions，ICR)。啟動(dòng)子（P）、差異甲基化區(qū)（DMR1）、鋅指蛋白（CTCF）和增強(qiáng)子（E）對Igf2和H19的交互易換式印跡調(diào)節(jié)模式示意圖（為非甲基化CpG島，為甲基化CpG島）。母源PDM

8、R1EIgf2CTCFH19父源E第一印跡調(diào)控區(qū)涉及到不同親本來源的印跡基因的DNA甲基化型都是在生殖細(xì)胞成熟過程中建立的。印跡基因的DNA甲基化型在生殖細(xì)胞成熟過程中的建立原始性細(xì)胞（2n）合子（2n）配子（n）基因組印跡是性細(xì)胞系的一種表觀遺傳修飾，這種修飾有一整套分布于染色體不同部位的印跡中心來協(xié)調(diào)。印跡中心直接介導(dǎo)了印跡標(biāo)記的建立及其在發(fā)育全過程中的維持和傳遞，并導(dǎo)致以親本來源