不對(duì)稱合成與生物催化研究進(jìn)展

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1、高等有機(jī)化學(xué)論文封面課程名稱：高等有機(jī)化學(xué)論文題冃：不對(duì)稱合成和生物催化學(xué)生學(xué)號(hào)：201422703031學(xué)生姓名：羅超任課教師：石從云學(xué)位類(lèi)別：評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及分值選題與參閱資料（分值）論文內(nèi)容（分值）論文表述（分值）創(chuàng)新性（分值）評(píng)分論文評(píng)語(yǔ)：總評(píng)分評(píng)閱教師：評(píng)閱時(shí)間年月b注：此表為每個(gè)學(xué)生的論文封面，請(qǐng)任課教師填寫(xiě)分項(xiàng)分值不對(duì)稱合成和生物催化學(xué)號(hào)：20142270331;姓名：羅偉；郵箱：100809334@qq.com手性是生命系統(tǒng)的本質(zhì)屬性之一，含手性因素的化學(xué)藥物有多種對(duì)映體，它們?cè)谌梭w內(nèi)的藥理活性、代謝

2、過(guò)程及毒性存在著顯著差異［1，2］。手性是指與碳原子相連4個(gè)原子或基團(tuán)在可以以兩種形式形成空問(wèn)排列不同結(jié)構(gòu)不同的對(duì)映體互成鏡像彼此對(duì)稱而不重合同一化合物的兩個(gè)對(duì)映體之間具有不同的光學(xué)活性物理化學(xué)性質(zhì)以及具有不同的生物活性［3］。手性藥物的合成有多種方法應(yīng)用較為普遍的有以下四種f41（i）從天然產(chǎn)物屮提取，主耍是在動(dòng)植物體屮提取某些重要手性物質(zhì)，如從奎寧皮樹(shù)屮提取治療瘧疾的藥物奎寧，從紫杉樹(shù)樹(shù)皮屮提取具冇抗癌作用的紫杉醇，利用乳酸合成R-苯氧基丙酸類(lèi)除草劑等。該方法由于天然產(chǎn)物的產(chǎn)量有限，并且所需n標(biāo)化合物含景有

3、限，致使該種方法的成本較高。（2）外消旋體拆分法，通過(guò)拆分外消旋體在手性藥物的獲取方法屮是最常用的方法。□前有機(jī)械拆分法、化學(xué)拆分法、微生物拆分法和晶種結(jié)品法等。其屮化學(xué)拆分法是目前最常用和最基本的有效方法，外消旋體拆分法由于需要選擇適當(dāng)?shù)娜軇┖筒鸱謩?，這增加了該種方法的難度并且拆分的收率不高。（3）化學(xué)合成法，包括手性源的不對(duì)稱反應(yīng)、手性助劑的不對(duì)稱反應(yīng)、手性試劑的不對(duì)稱反應(yīng)、催化手性不對(duì)稱反應(yīng)，前三種方法都要使用化學(xué)計(jì)景的手性物質(zhì)但有些試劑的價(jià)格較高成本較高。催化手性不對(duì)稱反應(yīng)不需要消耗大量的手性試劑、手性

4、增殖、高對(duì)映選擇性、經(jīng)濟(jì)易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，是最有希望、最冇前途的合成手性性藥物的方法，但昂貴的過(guò)渡金屈以及冇時(shí)比過(guò)渡金屬還貴的手性配體卻限制了這一方法的應(yīng)用。所以需要探索出簡(jiǎn)單易行的合成手性配體的新方法篩選出高活性高立體性的催化劑以拓展其應(yīng)用范圍。那么在選擇催化手性不對(duì)稱反應(yīng)來(lái)進(jìn)行合成反應(yīng)，什么樣的催化劑是我們所需耍的呢？1968年，Knowles等成功將單齒手性膦配體與銠配合物應(yīng)用于催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)，使其研究得到長(zhǎng)久發(fā)展，尤其是活性羰基化合物不對(duì)稱氫化反應(yīng)得到廣泛應(yīng)用。手性膦配體與過(guò)渡金屬形成的配合物催化不對(duì)

5、稱還原酮基泛內(nèi)酯是合成光學(xué)活性泛Pd酯非常有效的路線。操作過(guò)程在非水介質(zhì)屮進(jìn)行，避免了從水相屮分離產(chǎn)物且操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物值較高。除此以外，他們還研究了有機(jī)小分子及其衍生物不對(duì)稱催化羥醛縮合反應(yīng)并經(jīng)還原內(nèi)酯化合成泛IV酷以及光學(xué)活性化合物作為反應(yīng)底物或非手性底物屮加入手性助劑的合成手性泛內(nèi)酯工藝。其屮，有機(jī)小分子催化乙醛酸酯與醛的反應(yīng)表現(xiàn)出良好的催化效果，且催化劑易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單。縮合產(chǎn)物的收率和對(duì)映選擇性均不高，設(shè)計(jì)具有高活性和高選擇性的有機(jī)小分子手性催化劑是今后研究的重點(diǎn)。由此可見(jiàn)，冇機(jī)催化劑具冇比

6、金屈催化劑更加光明的前景。冇機(jī)催化是指使用低于化學(xué)計(jì)量的不含金屬的有機(jī)小分子進(jìn)行的催化反應(yīng)。20世紀(jì)70年代，Hajos小組和Wiechert小組［5］分別報(bào)道了應(yīng)用簡(jiǎn)單的氨基酸L-脯氨酸進(jìn)行懂化的高效和高對(duì)映選擇性的分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)，此后很長(zhǎng)一段吋期。有機(jī)催化反應(yīng)未引起大家的重視。最近幾年，宥機(jī)催化的研究得到前所未宥的發(fā)展，宥機(jī)小分子可以像酶一樣發(fā)揮作用，有可能在前生命物質(zhì)（如糖類(lèi)）的合成屮起著重要作用.宥機(jī)催化劑其宥容易搡作和一些“綠色”的優(yōu)點(diǎn)：（1）不需金屬來(lái)引發(fā)，不必?fù)?dān)心有毒的金屬泄漏到環(huán)境;（2）有

7、機(jī)催化劑通常價(jià)格低廉,容易修飾和制備;（3））宥機(jī)催化劑通?？梢栽跐袢軇┗蚩諝庵羞M(jìn)行反放，不必用到苛刻的無(wú)水無(wú)氧條件；（4）有機(jī)催化劑容易從產(chǎn)物屮分離和回收。如脯氨酸易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑，利用此特點(diǎn)很容易從反應(yīng)體系中分離。正如前文所說(shuō)，有機(jī)催化是接近生命物質(zhì)的反應(yīng)，那么我們直接用酶來(lái)進(jìn)行不對(duì)稱合成的催化呢？生物催化的手性合成是指利用純酶或有機(jī)體催化無(wú)手性、潛手性化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭中援a(chǎn)物的過(guò)程。生物催化中常用的宥機(jī)體主耍是微生物，其本質(zhì)是利用微生物細(xì)胞內(nèi)的酶催化非天然有機(jī)化合物的生物轉(zhuǎn)化，又稱微生物生物轉(zhuǎn)化。固定

8、化酶和固定細(xì)胞技術(shù)可使生物催化反皮在固定床內(nèi)連續(xù)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，這將使得生物催化法具有工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)階段運(yùn)用生物催化來(lái)進(jìn)行的反應(yīng)主要宥：（1）還原反應(yīng)，以氧化還原酶及其相關(guān)的微生物為手性催化劑催化還原潛手性的羰基，可直接構(gòu)建光學(xué)活性中心。利用蛛菌屬，用于氨基苯已酮的還原，其產(chǎn)物力R構(gòu)型，值力100%［6］。（2）氧化反應(yīng)，其屮包括環(huán)氧化不對(duì)稱合成（圖.1）和C-H鍵的氧化（圖.2）圖