兒童肺動(dòng)脈高壓治療新進(jìn)展

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1、兒童肺動(dòng)脈高壓治療新進(jìn)展肺動(dòng)脈高壓（PAH)是肺動(dòng)脈高壓最常見(jiàn)的類型。PAH患者平均肺動(dòng)脈壓力（mPAP）和肺血管阻力（PVR）升高，從而導(dǎo)致右心衰以及最終死亡。PAH的預(yù)后不良，未治療成年患者中位生存期僅為2.8年，兒童預(yù)后更差。PAH是少見(jiàn)病，成人患病率為6.6~26/1,000,000，兒童患病率為20/1,000,000。PAH的病理生理機(jī)制尚不明確，但血管內(nèi)皮功能紊亂而造成舒血管抗增殖物質(zhì)水平降低，縮血管促增殖物質(zhì)水平升高是形成PAH的重要因素。在過(guò)去的幾十年研究中發(fā)現(xiàn)調(diào)控肺動(dòng)脈壓力主要通過(guò)三條經(jīng)典途徑：前列環(huán)素，一氧化氮途徑，內(nèi)皮素1途徑。據(jù)此研究出

2、治療PAH的三大經(jīng)典藥物：前列環(huán)素類藥物，磷酸二酯酶抑制劑-5（PDE-5抑制劑），內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)。PAH藥物可以改善成人患者生存率。兒童PAH同成人PAH在很多方面存在不同，50%的兒童PAH患者有先天性心臟病，而結(jié)締組織病、門靜脈高壓以及藥物引起的PAH在兒童中較少見(jiàn)。兒童IPAH患者臨床上最常出現(xiàn)暈厥，而成年患者最常出現(xiàn)心衰。但由于缺少針對(duì)兒童PAH可信的研究數(shù)據(jù)，目前仍沒(méi)有針對(duì)兒童PAH的診療指南。針對(duì)該問(wèn)題，荷蘭羅寧根大學(xué)醫(yī)療中心小兒心臟科WillemijnMHZijlstra教授在7月出版的Expertreviewofrespirato

3、rymedicine雜志上發(fā)表了該篇綜述。一般治療一般治療包括：抗凝治療，氧療，接種流感或者肺炎鏈球菌疫苗鈣通道阻滯劑研究證明鈣通道阻滯劑（CCB）可以改善少數(shù)（7%）成年IPAH患者的生存狀況。心導(dǎo)管檢查中急性血管反應(yīng)試驗(yàn)為陽(yáng)性的患者對(duì)CCB藥物治療有效。普遍認(rèn)為兒童IPAH患者對(duì)CCB的應(yīng)答要比成年患者高。但對(duì)此研究報(bào)告數(shù)據(jù)的波動(dòng)范圍大(8%~56%)。成人藥物應(yīng)答狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)是由Sitbon教授等制定的。兒童的標(biāo)準(zhǔn)則是由Barst教授等制定的。但是如果成人和兒童應(yīng)用同一標(biāo)準(zhǔn)，兩個(gè)年齡組會(huì)表現(xiàn)出相似的應(yīng)答比例。由于應(yīng)答者可能在一段時(shí)間后對(duì)CCB類藥物表現(xiàn)無(wú)應(yīng)答

4、而需要進(jìn)一步治療，所以應(yīng)答者需要經(jīng)常接受血液動(dòng)力學(xué)以及臨床有效性評(píng)估。鑒于CCB類藥物的副作用，1歲以下的患兒不建議使用該類藥物。前列環(huán)素類前列環(huán)素具有舒張血管、抗增殖、抗凝的生理作用。PAH患者體內(nèi)前列環(huán)素水平下降。前列環(huán)素類藥物是第一代PAH藥物。該類藥物的副作用包括潮紅、下頜疼痛、腹瀉、惡心和頭痛。這些副作用都與藥物造成全身血管擴(kuò)張有關(guān)。由于給藥途徑產(chǎn)生的副作用也很常見(jiàn)，包括：靜脈注射時(shí)出現(xiàn)的靜脈導(dǎo)管感染；皮下給藥時(shí)出現(xiàn)的注射部位疼痛；吸入給藥途徑出現(xiàn)的支氣管痙攣、胸疼和咳嗽。依前列醇優(yōu)點(diǎn)：（1）可以改善了成年及兒童PAH患者的臨床癥狀、血流動(dòng)力學(xué)狀況和生

5、存率。（2）可以用于包括嬰兒和幼童在內(nèi)的各個(gè)年齡階段的患者。缺點(diǎn)：（1）半衰期較短且在室溫下不穩(wěn)定。（2）通過(guò)中心靜脈置管給藥時(shí)有產(chǎn)生導(dǎo)管內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，更嚴(yán)重的是會(huì)有發(fā)生靜脈導(dǎo)管感染。存在先天性心臟病的患者以及存在右向左分流的患者會(huì)因此出現(xiàn)系統(tǒng)栓塞并發(fā)癥。（3）突然停藥會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力的致命性反彈。曲羅尼爾優(yōu)點(diǎn)：（1）半衰期較長(zhǎng)且室溫下化學(xué)結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定。（2）可以通過(guò)皮下注射、口服和吸入途徑給藥。皮下注射、靜脈注射以及吸入給藥途徑可以改善成年患者的運(yùn)動(dòng)耐量、臨床狀態(tài)以及血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)（TRIUMPHtrial）。靜脈注射以及皮下注射給藥途徑可以改善生存率?？诜_

6、尼爾單藥治療12周可以改善PAH成年患者的運(yùn)動(dòng)耐量。但是也有研究證明在使用PDE-5抑制劑和/或ERA類藥物的基礎(chǔ)上口服曲羅尼爾治療16周后對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量無(wú)明顯改。缺點(diǎn)：注射部位出現(xiàn)疼痛和感染，皮下注射一般不應(yīng)用于兒童。曲羅尼爾應(yīng)用于兒童的數(shù)據(jù)很少。有兩項(xiàng)小規(guī)模研究證明，在原治療基礎(chǔ)上添加曲羅尼爾（皮下注射或者吸入）治療可以改善臨床和血液動(dòng)力學(xué)狀況，并且沒(méi)有明顯副作用。貝前列環(huán)素貝前列環(huán)素是最早改善成年患者臨床癥狀及血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的前列環(huán)素類藥物。但是在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中，該藥物的療效逐漸減弱消失(ALPHABETtrial)。伊洛前列素伊洛前列素是一種常用的吸入類前列

7、環(huán)素類似物。藥效需要在開(kāi)始用藥至少一年后發(fā)揮作用（AIRandSTEPtrials）。有研究表明該藥物同樣可以改善兒童患者臨床癥狀。當(dāng)非靜脈注射途徑用藥的患者病情加重時(shí)，改用或者加用靜脈注射用藥僅僅可以改善小部分患者的臨床癥狀。內(nèi)皮素受體拮抗劑PAH患者血液中內(nèi)皮素-1水平升高。人體內(nèi)有兩種內(nèi)皮素-1的受體：內(nèi)皮素A受體和內(nèi)皮素B受體。兩種受體可促進(jìn)血管收縮、促進(jìn)炎性反應(yīng)、促增殖。內(nèi)皮素B受體也存在于肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞并且可以調(diào)節(jié)血管收縮、激活抗增殖物質(zhì)。ERA類藥物選擇性拮抗內(nèi)皮素A受體或者同時(shí)阻滯兩種受體。目前并沒(méi)有研究證明雙受體拮抗藥物優(yōu)于單受體拮抗藥物。ER

8、A類藥物主要的副作用是肝