鹽酸阿洛司瓊合成工藝改進(jìn)

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1、鹽酸阿洛司瓊合成工藝改進(jìn)摘　要目的:改進(jìn)鹽酸阿洛司瓊的合成工藝,以利于工業(yè)生產(chǎn)。方法:以2,4-哌啶二酮-3-羧酸甲酯與N-甲基苯肼縮合后在硫酸和醋酸存在下環(huán)合得制2,3,4,5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并[4、3-b]吲哚-1-酮,然后甲基化,再與4-羥甲基-5-甲基咪唑在對甲苯磺酸催化下縮合。結(jié)果:制得合格的鹽酸阿洛司瓊,總收率38%。結(jié)論:經(jīng)改進(jìn)的工藝操作簡便,比原工藝更易于工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞　鹽酸阿洛司瓊;合成;工藝;改進(jìn)1　前　言鹽酸阿洛司瓊(Alosetron,I)化學(xué)名為2,3,4,5-四氫-5-甲基-2-(5-甲基-1H-

2、咪唑4-亞甲基)-1H-吡啶駢[4,3-b]吲哚-1-酮鹽酸鹽,是葛蘭素公司開發(fā)的全球第一個應(yīng)激性腸道綜合征治療藥,于1999年8月由FDA批準(zhǔn)在美國上市,上市后曾因引起嚴(yán)重的便秘而被撤銷,因其不可替代的治療作用,FDA于2002年5月重新批準(zhǔn)其上市銷售。文獻(xiàn)報道的阿洛司瓊合成有多條:路線一是2,4-哌啶二酮與N-甲基苯肼縮合、環(huán)合,與4-氯甲基-5-甲基咪唑在強堿性條件下縮合制得,本法缺點是4-氯甲基-5-甲基咪唑系由4-羥甲基-5-甲基咪唑經(jīng)四步反應(yīng)制得,路線較長,且用到鈉氫,操作條件苛刻,成本高;路線二是以2-(1-甲基)吲哚-2-乙

3、胺和4-氯甲基-5-甲基咪唑的N-磺胺保護(hù)物為原料,經(jīng)N-保護(hù)、強堿性條件縮合,水解,去N-磺胺保護(hù)等多步反應(yīng)制得,起始原料制備工藝復(fù)雜,過程中用到三氟醋酐,鈉氫,光氣,三氯化鋁等多種成本較高或毒性、腐蝕性很強的試劑;路線三前幾步反應(yīng)同路線一,只是縮合后與碘進(jìn)行自由基碘代,水解,再在醋酸鉛、三苯基膦和一氧化碳存在下環(huán)合,水解而得,路線長,收率低,試劑成本高,且有重金屬污染。文獻(xiàn)報道的合成路線是以2,4-哌啶二酮3-羧酸甲酯(II)與N-甲基苯肼縮合得到5,6-二氫-4-(N-甲基-2-苯肼)-2(1H)-吡啶酮(III),再采用Fis-ch

4、er吲哚合成法在硫酸中環(huán)合得制2,3,4,5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并[4、3-b]吲哚-1-酮(IV),然后與4-羥甲基-5-甲基咪唑在對甲苯磺酸催化下縮合制得阿洛司瓊(見圖1)。該路線步驟少,條件較溫和,收率較高,有工業(yè)生產(chǎn)潛力。但原工藝中II與N-甲基苯肼縮合在酸性條件下水解后用氫氧化鈉溶液調(diào)至中性,其反應(yīng)時間較長;我們在實驗中革除加堿中和的步驟,使反應(yīng)在酸性條件下順利完成,簡化了操作簡單。III的環(huán)合按文獻(xiàn)在濃硫酸中進(jìn)行時有劇烈放熱現(xiàn)象,容易沖料,后處理時反應(yīng)混合物難于分散,放熱也很劇烈,操作極為不便,經(jīng)試驗,我們選擇在硫酸-醋

5、酸混合溶液中反應(yīng),可有效避免沖料現(xiàn)象,且使加料、后處理操作易于進(jìn)行。經(jīng)改進(jìn)的工藝操作簡便,比原工藝更易于工業(yè)化生產(chǎn)。1合成路線2　實驗部分1)5,6-二氫-4-(N-甲基-2-苯肼)-2(1H)-吡啶酮(III)將2,4-哌啶二酮3-羧酸甲酯[4](87g,0.45mol)溶于水(350ml)中,攪拌下慢慢加入(38ml)濃鹽酸(溶于100ml水中),外溫110℃回流1h,冷至室溫,加入95%乙醇(150ml),慢慢加入N-甲基苯肼(55g,0.45mol),繼續(xù)攪拌,漸有固體析出,1h后補加水(200ml),濾出固體,乙醇重結(jié)晶,干燥,得

6、淺黃色固體(III)(86g,86%),mp:164-165℃。3)2,3,4,5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(IV)冰水冷卻攪拌下,將III(76g,0.35mol)與醋酸(150ml)混合,慢慢加入到濃硫酸(150ml)中(控制溫度不超過20℃),加畢,室溫攪拌過夜,冰水冷卻下慢慢倒入2mol/L氫氧化鈉(1.35L)中,攪拌30min,過濾,水洗,乙醇重結(jié)晶,真空干燥,得淺黃白色固體(IV)(48g,68%)mp:240-242℃(文獻(xiàn)[3]240～245℃)。5)2,3,4,5-四氫-5-甲基-2-[(5

7、-甲基-1H-味唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮鹽酸鹽(鹽酸阿洛司瓊)將IV(50g,0.25mol)、p-TsOH·H2O(45g,0.3mol、4-羥甲基-5-甲基味唑鹽酸鹽25g,N-甲基吡咯烷酮(250ml)混合物慢慢升溫至125～130℃,氮氣保護(hù)下,反應(yīng)5h,補加2,4-羥甲基-5-甲基味唑鹽酸鹽(15g),繼續(xù)反應(yīng)5h,補加2,4-羥甲基-5-甲基咪唑鹽酸鹽(5g),再反應(yīng)5h,冷至室溫,加入水(100ml),慢慢倒入8%碳酸氫鈉(750ml)中,放入冰箱冷卻過夜,過濾,水洗,得淺白色固體。將所得固體

8、懸于95%乙醇中(1000ml),加熱至40～50℃,加入濃鹽酸(35ml),完全溶解后漸有固體析出,冰水冷卻攪拌30min,過濾,減壓干燥,得土白色固體(I)(54g,65%)