復(fù)方丹參膜控緩釋片與復(fù)方丹參片的藥動學(xué)分析

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1、復(fù)方丹參膜控緩釋片與復(fù)方丹參片的藥動學(xué)分析　　復(fù)方丹參片的主要功效和主治是活血化瘀，治療冠心病心絞痛等癥狀。丹參酸B是復(fù)方丹參片的主要活性成分，由于丹參酸B的半衰期較短，生物半衰期t1/2=(16．58±5．768)min，因此設(shè)計(jì)復(fù)方丹參緩釋片以維持血藥濃度，可以提高藥品的療效和患者的依從性。因此在緩釋制劑研制中，需要進(jìn)行藥物動力學(xué)和生物等效性研究。本試驗(yàn)根據(jù)(《中國藥典》2010版)緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則及國家中藥天然藥物注冊申報(bào)要求進(jìn)行復(fù)方丹參膜控緩釋片與復(fù)方丹參片在Beagle犬體內(nèi)的藥動學(xué)及生物利用度的比較研究。　　1儀器與材料　　1．1儀器　　儀器:

2、島津LC-10A型高效液相色譜儀;SK300LH超聲儀，上?？茖?dǎo)超聲儀有限公司;離心機(jī):Tdl5M臺式大容量冷凍離心機(jī)，長沙湘儀離心機(jī)儀器有限公司;TGL-20B高速離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠。　　1．2試藥　　復(fù)方丹參緩釋片，復(fù)方丹參緩釋片素片(未包衣，自制);復(fù)方丹參片(廣東一力集團(tuán)制藥有限公司，批號為:6090612);丹酚酸B照品(中國藥品生物制品檢定所，批號為:111562－200807);乙睛，甲醇(色譜純);肝素(上海生物化學(xué)制藥廠);其它試劑均為分析純。　　1．3試驗(yàn)動物　　成年Beagle犬6只，雌雄各半，體質(zhì)量為9．5kg，由廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所廣東省Beagl

3、e犬種質(zhì)資源研究開發(fā)中心(國家Beagle犬種子基地)提供。許可證號:SCXK(粵)2008－0007。　　2方法與結(jié)果　　2．1復(fù)方丹參緩釋片與素片單次給藥藥動學(xué)比較試驗(yàn)方法　　6只健康Beagle1犬稱重，隨機(jī)分為2組，一組為受試藥組(緩釋片，每片含丹酚酸B50mg)，另一組為參比藥組(素片，每片含丹酚酸B50mg)，每組3只，雌雄不限。采用雙周期兩制劑交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，洗凈期為1周?！　〗?2h后，口服給予復(fù)方丹參緩釋片及復(fù)方丹參緩釋素片各1片。緩釋片組于給藥前及給藥后15、30、45、60、90、120、150、180、210、240、360、480、600、720min由腿

4、部取靜脈血3mL;素片組于給藥前及給藥后5、10、15、25、40、60、90、120、150、270min由腿部取靜脈血3mL，按2．5項(xiàng)下方法處理血漿樣品。　　停藥1周后，進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)，方法同上?！　?．2復(fù)方丹參片連續(xù)3次給藥的藥動學(xué)試驗(yàn)方法　　將2．1所用6只健康Beagle1犬，經(jīng)過7d洗凈期后開始試驗(yàn)。首先分別口服3片復(fù)方丹參片(每片含丹酚酸B6mg)，首次給藥4、8h后再次喂食3片復(fù)方丹參片。于首次給藥后5、10、15、30、60、120、240、245、250、255、270、300、360、480、485、490、495、510、540、600、720min由腿部

5、取靜脈血3mL，按2．5項(xiàng)下方法處理血漿樣品?！　?．3復(fù)方丹參緩釋片與復(fù)方丹參片多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后的藥動學(xué)比較試驗(yàn)方法　　將2．2所用6只健康Beagle1犬，經(jīng)過7d洗凈期后開始試驗(yàn)。分別每隔4．5h口服1片復(fù)方丹參緩釋片(每片含丹酚酸B50mg)，連續(xù)給藥19次，分別于第7、13、19次給藥前由腿部取靜脈血3mL，按2．5項(xiàng)下方法處理血漿樣品后進(jìn)行檢測，考察是否達(dá)到穩(wěn)態(tài)?！　∮诘?9次給藥后15、30、45、60、90、120、150、180、210、270、360、480、600min由腿部取靜脈血3mL，按2．5項(xiàng)下方法處理血漿樣品?！　⑸喜剿?只健康Beagle1犬，

6、經(jīng)過7d洗凈期后開始試驗(yàn)。分別每隔90min口服3片復(fù)方丹參片(每片含丹酚酸B6mg)，連續(xù)給藥16次，于第14、15、16次給藥前由腿部取靜脈血3mL，按2．5項(xiàng)下方法處理血漿樣品后進(jìn)行檢測，考察是否達(dá)到穩(wěn)態(tài)。于第16次給藥后5、10、15、20、25、30、40、55、90、120min由腿部取靜脈血3mL，按2．5項(xiàng)下方法處理血漿樣品?！　?．4血液樣品測定方法　　采用高效液相色譜法對樣品進(jìn)行檢測，色譜條件如下:色譜柱C18;流動相:甲醇-乙腈-甲酸-水(30∶10∶1∶59);檢測波長:280nm;柱溫:30℃;流速1．0mL/min。　　2．5血漿樣品的處理方法　　取血樣

7、3mL，置于肝素化5mL離心管中，離心(5000r/min)10min，精密取血漿1mL，加入硫酸溶液3mL，加入乙酸乙酯3mL，渦旋混合15min，置振蕩器上振搖30min(150次/min)，離心(12000r/min)10min，吸取有機(jī)層，重復(fù)萃取2次，合并有機(jī)層，將有機(jī)層轉(zhuǎn)入尖底離心管中，置于40℃水浴中氮?dú)饬飨麓蹈?，殘?jiān)?．2mL流動相溶解測定?！　?．6體內(nèi)分析方法的建立　　2．6．1方法的專屬性分別取空白血漿、加入一定濃度對照溶液的空白血漿及受試家犬