基于DNA的生物計(jì)算和超分辨成像

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1、密級(jí)：博士學(xué)位論文基于DNA的生物計(jì)算和超分辨成像作者姓名：王飛指導(dǎo)教師:王麗華研究員中國(guó)科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所學(xué)位類別:理學(xué)博士學(xué)科專業(yè):無機(jī)化學(xué)培養(yǎng)單位:中國(guó)科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所2018年6月DNA-basedBio-computingandSuper-resolutionImagingAdissertationsubmittedtoUniversityofChineseAcademyofSciencesinpartialfulfillmentoftherequirementforthedegreeofDoctorofPhilosophyinInorga

2、nicChemistryByWangFeiSupervisor:ProfessorWangLihuaShanghaiInstituteofAppliedPhysics,ChineseAcademyofSciencesJune2018中國(guó)科學(xué)院大學(xué)研究生學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明立進(jìn)行研宄工作本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下獨(dú)所取得的成果。盡我所知，除文中己經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果。對(duì)論文所涉及的研究工作做出貢獻(xiàn)的其他個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明或致謝。作者簽名：又＾

3、日期０＇：又十Ｈ…名＇學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本人完全了解中國(guó)科學(xué)院大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的存學(xué)位論文的印刷本和電子版，并提供規(guī)定：學(xué)校有權(quán)保，即目錄檢索與閱覽服務(wù)；學(xué)?？梢怨颊撐牡娜炕虿糠謨?nèi)容，。、可以采用影印、縮印數(shù)字化或其它復(fù)制手段保存學(xué)位論文本人》出版章同意《中國(guó)優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)期刊（光盤版）》學(xué)位論文提交《中國(guó)學(xué)術(shù)程的內(nèi)容，愿意將“電子雜志社，編入ＣＮＫＩ學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)并充實(shí)到學(xué)位”論文學(xué)術(shù)不端行為檢測(cè)系統(tǒng)比對(duì)資源庫(kù)，同意按章程規(guī)定享受相關(guān)權(quán)益＊。。‘此規(guī)定保密論文在解密后遵守。

4、ｎ指導(dǎo)教師簽名論文作者簽名：日期：＞〇／藝年今月＂日ｉ摘要摘要脫氧核糖核酸（DNA）是自然界中生命的主要遺傳信息載體。近些年來，DNA作為一種獨(dú)特的生物材料在生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物計(jì)算與國(guó)防安全等多個(gè)領(lǐng)域顯示了巨大的應(yīng)用潛力。DNA具有序列的可編碼性和結(jié)構(gòu)的可編程性，在生物計(jì)算和信息存儲(chǔ)領(lǐng)域顯示了很好的潛力，可以用來解決許多數(shù)學(xué)上復(fù)雜的難題。DNA具有良好的生物兼容性和豐富的化學(xué)反應(yīng)活性位點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療行業(yè)如智能藥物的開發(fā)。同時(shí)DNA納米結(jié)構(gòu)具有可精確尋址的特點(diǎn)和精準(zhǔn)多元修飾的優(yōu)勢(shì)，使得DNA納米結(jié)構(gòu)為多種化學(xué)反應(yīng)的觀測(cè)和研究提供了多樣化的探

5、測(cè)平臺(tái)。本文主要利用DNA分子序列可編程性、DNA納米結(jié)構(gòu)的可尋址性以及DNA分子與其他化學(xué)分子相互作用的特點(diǎn)，從一下幾個(gè)方面進(jìn)行了探索：1.設(shè)計(jì)并構(gòu)建了基于DNA鏈取代反應(yīng)的雙軌運(yùn)算邏輯電路。利用DNA單鏈和雙鏈間的鏈取代反應(yīng)，尤其是toehold介導(dǎo)的鏈取代反應(yīng)，是很多DNA計(jì)算體系的基本策略。到目前為止，基于DNA鏈取代的邏輯運(yùn)算已經(jīng)可以解決一些基本的問題，甚至用來構(gòu)建帶權(quán)重的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。于此同時(shí)，基于DNA邏輯計(jì)算來構(gòu)建的智能調(diào)控體系并用于臨床診斷也取得了一些進(jìn)展。然而目前的DNA計(jì)算體系仍然具有前期準(zhǔn)備較為復(fù)雜，實(shí)現(xiàn)的功能較單一以及序列的選擇性有限等問題，

6、限制了更大規(guī)模運(yùn)算電路的實(shí)現(xiàn)。這里我們研究了DNA鏈取代反應(yīng)的作用的結(jié)構(gòu)和序列相關(guān)的機(jī)制，利用開關(guān)電路的概念模塊化地設(shè)計(jì)了AND,OR,XOR,NOT四種基本的邏輯運(yùn)算單元，并利用轉(zhuǎn)接器實(shí)現(xiàn)運(yùn)算單元間的信號(hào)連接和信號(hào)放大。利用運(yùn)算單元和轉(zhuǎn)接器的連接方式，構(gòu)建了多種邏輯電路，并通過改變運(yùn)算單元間的連接方式實(shí)現(xiàn)了加法、減法、比較的功能性運(yùn)算。同時(shí)我們?cè)O(shè)計(jì)了電路的簡(jiǎn)化和生成程序，使得對(duì)于一定功能的需求可以自動(dòng)化地產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的DNA計(jì)算電路。2.設(shè)計(jì)并構(gòu)建了ATP快速響應(yīng)的線性DNA水凝膠?；贒NA序列的可編碼性帶來的其結(jié)構(gòu)的可設(shè)計(jì)性，DNA水凝膠具有良好的吸水儲(chǔ)水能力，

7、極大地拓寬了智能水凝膠領(lǐng)域的發(fā)展和其在藥物開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用。傳統(tǒng)的制備方法多采用分叉的DNA來制備水凝膠，成膠速度慢，近年來由Y形DNA作為單體制備水凝膠成為新的方案。本論文中，引入核酸適配體作為智能響應(yīng)單元，利用其與目標(biāo)序列發(fā)生結(jié)合時(shí)引起的結(jié)構(gòu)變化來制備ATPI基于DNA的生物計(jì)算和超分辨成像觸發(fā)的、可快速響應(yīng)的DNA水凝膠。具有制備簡(jiǎn)便、響應(yīng)迅速的特點(diǎn)，在藥物開發(fā)及靶標(biāo)探測(cè)方面有很好的應(yīng)用潛力。3.在DNA折紙平臺(tái)上進(jìn)行了CRISPR單分子行為的研究。由DNA組裝的納米結(jié)構(gòu)具有精確的空間可尋址性，可以把目標(biāo)分子放置在特定的位置，從而為研究反應(yīng)的納米級(jí)的空間特性提

8、供平臺(tái)。本