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1、抗精神病藥物的研究和發(fā)展概述——肖芳,王艷君,帥維內(nèi)容提要:精神病簡介抗精神病類藥物抗精神類藥物研究進(jìn)展精神病簡介定義:由于丘腦、大腦功能紊亂及病變而發(fā)生的感覺、記憶、思維、感情、行為等方面表現(xiàn)異常的病。在精神醫(yī)學(xué)里不大使用疾病(disorder)這個術(shù)語和概念,而普遍采用精神障礙(mentaldisorder)一語。精神障礙的判斷離不開一定文化的價值標(biāo)準(zhǔn)和尺度。把精神障礙看做一個心理社會概念(psychosocialconcept)更為可取。(《精神病理學(xué)》許又新著)精神病主要是指精神分裂癥。其特征表現(xiàn)是精神活動和現(xiàn)實活動脫離,患者的思維、感知、情緒和運動功能支離破碎??咕癫∷幹饕?/p>
2、是用于治療精神分裂癥及其他精神失常的躁狂癥。現(xiàn)代研究表明,多巴胺系統(tǒng)與精神分裂癥的發(fā)病密切相關(guān),即精神分裂癥病人屬于多巴胺系統(tǒng)功能亢進(jìn)。所以精神病類藥物的主要作用靶點是多巴胺(DA)受體。另外與調(diào)控情緒有關(guān)的化學(xué)物質(zhì)還有去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT).當(dāng)這兩種物質(zhì)分泌不足時,導(dǎo)致抑郁癥。DA受體存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。DA能神經(jīng)元在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛,但與調(diào)控精神活動和情緒有關(guān)的有兩條通路分別是中腦—邊緣系統(tǒng)和中腦--皮質(zhì)系統(tǒng)通路。(圖片)抗精神病的藥物第一代抗精神病藥物(典型抗精神病藥物)指主要作用于中樞D受體的抗精神病藥物,包括:吩噻嗪類、硫雜蒽類、丁酰
3、苯類和苯甲酰胺類。①吩噻嗪類,包括氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、奮乃靜、氟奮乃靜及其長效劑、三氟拉嗪等;其中中間三個抗精神病作用最強(qiáng),氯丙嗪其次,硫利噠嗪最弱②硫雜蒽類的氯哌噻噸及其長效劑、三氟噻噸及其長效劑、泰爾登等;③丁酰苯類如氟哌啶醇及其長效劑、五氟利多等;④苯甲酰胺類如舒必利等。這四類藥物都是緩解精神病類藥物,但是每種藥物的緩解的癥狀不同,副作用不同。第二代抗精神病藥物(非典型抗精神病藥物)第一代抗精神病藥物上市多年后,出現(xiàn)了新一代藥物,即第二代抗精神病藥物。與吩噻嗪類等藥物相比,它們具有較高的5一羥色胺(5一HT2)受體阻斷作用,稱多巴胺(DA)一5-HT受體拮抗劑(SDAs)對中腦
4、邊緣系統(tǒng)的作用更具有選擇性,這類藥物包括氯氮平、利培酮、奧氮平和喹硫平。這類藥物由于臨床作用譜廣、引發(fā)EPS比率較小或不明顯,因而在精神病學(xué)領(lǐng)域?qū)⒂懈鼜V闊的應(yīng)用前景氯氮平(clozapine)首個第二代抗精神藥物,因可出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥,危險性較大,它的應(yīng)用道路頗為曲折。氯氮平于1958年在瑞典首先被發(fā)現(xiàn)1972年在奧地利和瑞典上市1975年1600例接受氯氮平治療的芬蘭患者中,16例出現(xiàn)了粒細(xì)胞減少癥(≤1600個/mm),13例粒細(xì)胞減少癥的患者中有8例發(fā)展為粒細(xì)胞缺乏癥,并死于感染性疾病。世界上50余例患者死亡后。氯氮平從歐洲大多數(shù)國家的市場撤出。對這個藥物的研究及應(yīng)用實際上處于
5、停滯狀態(tài)。20世紀(jì)80年代后期,國際多中心研究發(fā)現(xiàn)氯氮平治療難治性精神分裂癥有很好的療效。1990年FDA同意氯氮平治療難治性精神分裂癥患者和因為嚴(yán)重錐體外系癥狀和嚴(yán)重遲發(fā)生運動障礙而不能耐受典型藥物的精神分裂癥患者。第三代抗精神病藥物(阿立哌唑)阿立哌唑是一種二氫喹啉酮類抗精神病藥。它在化學(xué)結(jié)構(gòu)式和藥理作用機(jī)制上,均不同于其他抗精神病藥,是繼第l代抗精神病藥(FGA)、第2代抗精神病藥(SGA)之后,對精神障礙治療的藥理作用機(jī)制具有革新性的新一代藥。阿立哌唑部分激動D2受體與5-HT1A受體,同時拮抗5-HT2A受體;與D3受體也有高親和力;其他與之具中度親和力的有:D4、5-HT2
6、C、5-HT7、α1、H1等受體,5-羥色胺再攝取位點(SERT);而與M受體幾乎無作用。阿立哌唑的活性中間代謝產(chǎn)物為脫氫阿立哌唑,與D2受體具類似親和力,與原藥在臨床藥理效果上并無特殊差異.短期和長期臨床試驗也已證實,阿立哌唑既有著抗精神病的肯定療效,又顯示出十分良好的安全性和耐受性。同時泌乳素升高、體重增加、糖代謝或脂代謝紊亂等不良反應(yīng)傾向極低。鑒于對一個藥物的有效性、安全性、耐受性的綜合考慮,阿立哌唑完全具有改善治療的順從性、降低復(fù)發(fā)率的潛在效能,由此代表了一種涵蓋精神分裂癥的急性期治療與長期維持治療,二者兼而具備的新觀點和新思路。新型抗精神病藥物的研究進(jìn)展四氫原小檗堿類4,5-
7、二氫吡唑類3-四氫吡啶-4-基吲哚類苯基哌嗪類興奮性mu氨基酸類四氫原小檗堿類(THPBs)雙羥基四氫原小檗堿類(THPBs)化合物具有腦內(nèi)多巴胺D2受體激動和D2受體阻滯雙重作用,其先導(dǎo)化合物是左旋千金藤啶堿(l-SPD)。動物實驗和臨床研究表明,l-S具有抗精神分裂癥作用。l-SPD是從千金藤植物的塊根中分離得到的天然產(chǎn)物,THPBs為l-SPD的類似物,合成了左旋氯斯庫利啉l-CSL,其游離堿不穩(wěn)定,水溶性差,又將其制成甲磺酸鹽,從而改善