砷劑對腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用的論文

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1、砷劑對腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用的論文作者：宋鐵芳[關(guān)鍵詞]腫瘤細(xì)胞砷劑，主要成分為三氧化二砷（as2o3），在祖國醫(yī)藥中被稱為砒石。幾世紀(jì)以前，砷劑就被人們用來治療牛皮癬、風(fēng)濕癥、白血病、梅毒、痔瘡等。目前臨床上砷劑的應(yīng)用主要限于用有機(jī)砷治療錐蟲病或三氧化二砷作牙髓失活劑。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)首先報(bào)道了靜脈滴注as2o3治療復(fù)發(fā)的急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝pl）達(dá)到很高的完全緩解率后，上海血液研究所發(fā)現(xiàn)as2o3可誘導(dǎo)apl細(xì)胞凋亡和部分分化。近年來，國內(nèi)外對砷劑與腫瘤的研究發(fā)展很快，發(fā)現(xiàn)砷劑對惡性淋巴系統(tǒng)疾病、紅白血病甚至實(shí)體瘤有令人振奮的治療效果?，F(xiàn)就其生化作用及對腫瘤的誘導(dǎo)凋亡作用

2、作一綜述。1　砷的生化作用砷作為微量元素，存在于正常人體內(nèi)。其化學(xué)形式可分為三價(jià)砷(無機(jī)砷)和五價(jià)砷(有機(jī)砷)，它們在體內(nèi)的相互轉(zhuǎn)換和代謝決定著砷的毒性作用。三價(jià)砷毒性較大，易在體內(nèi)蓄積，主要經(jīng)胃腸道緩慢排泄;而五價(jià)砷則相對毒性較低，蓄積傾向低，主要經(jīng)腎臟較快排泄。進(jìn)入人體后的三價(jià)砷在肝臟內(nèi)還原發(fā)生甲基化，形成一甲胂酸(mma)或二甲胂酸(dma)，從而被解毒。砷是一種細(xì)胞原漿毒，細(xì)胞內(nèi)的相鄰巰基是三價(jià)砷的主要化學(xué)受體。應(yīng)用含巰基的還原型谷胱甘肽可阻斷砷劑的毒性作用。.含大量巰基的還原型角蛋白結(jié)合砷劑的量為含較少巰基的氧化型角蛋白結(jié)合砷劑量的十倍。砷劑與酶分子內(nèi)的巰基作用后可抑

3、制其活性。受影響的重要酶系統(tǒng)有丙酮酸氧化酶、丙酮酸脫氫酶、磷酸酯酶、細(xì)胞色素氧化酶、脫氧核糖核酸聚合酶、白介素1β轉(zhuǎn)化酶（ice）等，從而直接影響了細(xì)胞的代謝過程、染色體結(jié)構(gòu)、核分裂等。線粒體是對砷劑作用最敏感的細(xì)胞器，三價(jià)砷消耗了線粒體內(nèi)親水的巰基后，干擾了線粒體內(nèi)的離子平衡以及nad(p)h的氧化，從而干擾了線粒體的能量代謝，引起細(xì)胞功能的紊亂。砷劑是否對正常細(xì)胞有毒性作用取決于劑量，如as2o3治療apl有效血濃度及體外研究其對腫瘤細(xì)胞作用的有效濃度均在0.1μm～2.0μm，實(shí)驗(yàn)表明as2o3在此濃度下對造血干細(xì)胞影響甚小[1]。2　砷劑對腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用與正常細(xì)

4、胞不同，腫瘤細(xì)胞生長失控，分化或凋亡受阻。近年來研究表明砷劑既可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、部分分化，也可抑制其增殖。多項(xiàng)研究表明誘導(dǎo)凋亡為其殺傷腫瘤細(xì)胞的主要機(jī)制。2.1　開放mpt，活化caspase家族研究表明，細(xì)胞凋亡發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)不在細(xì)胞核而在細(xì)胞質(zhì)。雖然凋亡細(xì)胞呈現(xiàn)一系列的特征性形態(tài)學(xué)變化，但這些改變僅僅是細(xì)胞凋亡的結(jié)果。凋亡細(xì)胞在被誘導(dǎo)產(chǎn)生特征性形態(tài)學(xué)改變和dna降解之前，一個(gè)最普遍的變化是線粒體膜功能的改變即線粒體的通透性改變(permeabilitytransition，pt)，這是調(diào)節(jié)凋亡的中心環(huán)節(jié)。線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔道(mpt)是位于線粒體內(nèi)外膜之間的多蛋白復(fù)合體，

5、至少包括胞質(zhì)的己糖激酶、外膜的pbr、外室的肌酸激酶、內(nèi)膜的ant及基質(zhì)的親環(huán)蛋白d（cyclophilind）等。mpt通過調(diào)節(jié)線粒體基質(zhì)中的ca2＋、ph和電荷，維持線粒體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，保證氧化磷酸化通路通暢，對凋亡控制具有重要作用。砷劑與巰基結(jié)合后，導(dǎo)致mpt開放，線粒體跨膜電位(△ψm)下降或消失，繼之呼吸鏈脫偶聯(lián)，谷胱甘肽耗竭，活性氧類（reactiveoxygenspecies，ros）產(chǎn)生及對誘導(dǎo)凋亡非常重要的蛋白酶活化物的釋放，包括細(xì)胞色素c(cyto-c)和凋亡誘導(dǎo)因子(aif)，cyto-c和aif均可激活caspase，caspase可誘導(dǎo)凋亡。caspas

6、e即半胱氨酸蛋白酶家族。在nb4（一種apl細(xì)胞系），u937及shsy5y成神經(jīng)細(xì)胞瘤等細(xì)胞系中均可見as2o3等砷劑誘導(dǎo)的凋亡相關(guān)的caspase激活[2，3]。根據(jù)其在細(xì)胞凋亡中的作用可分為始動(dòng)(上游)caspase(caspase2，8，9，10)和效應(yīng)(下游)caspase(caspase3，6，7)兩大類。前者在凋亡誘導(dǎo)信號(hào)作用下結(jié)合特異輔因子而活化，并進(jìn)一步活化后者。而caspase抑制劑(zvad，fmk等)可阻止砷劑誘導(dǎo)的凋亡。因而caspase的活化級聯(lián)形式是砷劑誘導(dǎo)凋亡的重要通路。綜上所述，砷劑引起的mpt開放和△ψm破壞是決定細(xì)胞生存與否的關(guān)鍵，而c

7、aspase是砷劑誘導(dǎo)凋亡的下游效應(yīng)物，其活化可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2.2　改變細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)細(xì)胞內(nèi)ros的產(chǎn)生和抗氧化代謝的平衡往往是決定細(xì)胞生存與否的關(guān)鍵。蛋白的氧化作用可能是改變核基因轉(zhuǎn)錄的重要步驟，氧化作用通過基因轉(zhuǎn)錄改變細(xì)胞的表型以便進(jìn)一步啟動(dòng)凋亡的發(fā)生，且凋亡的最后階段需要氧化過程的參與，如細(xì)胞膜蛋白的氧化能開放離子通道間接地導(dǎo)致細(xì)胞皺縮，通過組蛋白的氧化修飾作用導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)的改變。砷劑可使細(xì)胞內(nèi)ros生成增多是由于：（1）mpt開放，線粒體內(nèi)氧化呼吸鏈?zhǔn)茏?，致ros外漏。（2）