糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制

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1、糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制林善錟　　　糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病患者最主要的微血管病變之一。據(jù)美國(guó)、日本及許多西歐國(guó)家統(tǒng)計(jì)資料表明，DN已躍升為終末期腎功能衰竭(ESRF)首位病因，目前在我國(guó)DN發(fā)病率亦呈上升趨勢(shì)。由于DN患者機(jī)體存在極其復(fù)雜的代謝紊亂，一旦發(fā)展到ESRF，往往比其它腎臟疾病治療更加辣手。因此進(jìn)一步探索其發(fā)病機(jī)制，以便制定更加有效的防治措施，已成為當(dāng)前糖尿病和腎臟病學(xué)界十分熱點(diǎn)的課題。　　一、腎組織糖代謝紊亂　　糖尿病狀態(tài)下存在腎組織局部糖代謝活躍。高糖可刺激腎組織細(xì)胞葡萄糖糖轉(zhuǎn)運(yùn)主要載體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1(gluc

2、osetransporter1,GluT1)表達(dá)和活性，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而細(xì)胞內(nèi)高糖誘導(dǎo)的各種損傷介質(zhì)如IGF-1、TGF-b1、PDGF、AngⅡ、糖皮質(zhì)激素及低氧等反過(guò)來(lái)有可刺激促進(jìn)GluT1表達(dá)和活性，促進(jìn)更多的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，形成惡性循環(huán)。另外，糖尿病狀態(tài)下尚存在腎組織細(xì)胞膜胰島素受體數(shù)目和親和力增加，導(dǎo)致腎組織糖原儲(chǔ)存和葡萄糖利用增加，產(chǎn)生許多中間代謝產(chǎn)物。高糖與這些中間代謝產(chǎn)物可通過(guò)非酶糖化、激活的多元醇通路、DAG-PKC途徑損害腎臟?！　∑咸烟强梢栽诜敲笚l件下形成Amadori產(chǎn)物，后者再經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)，形成晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)。

3、AGEs損害腎臟機(jī)制包括：(1)使腎小球基底膜(GBM)成分交聯(lián)增多，導(dǎo)致GBM增厚及孔徑選擇性和電荷選擇性喪失，而產(chǎn)生蛋白尿；(2)糖化的血管基質(zhì)可通過(guò)AGEs捕獲滲出血管外的可溶性血漿蛋白如LDL，致富含膽固醇性LDL在局部堆積，促進(jìn)動(dòng)脈硬化；(3)使醛糖還原酶(AR)糖化，其活性增加，參與多元醇途徑的活化；LDL糖化后則清除減少，致血漿中LDL濃度升高，滲入血管壁，促進(jìn)血管并發(fā)癥發(fā)生；(4)通過(guò)AGEs與細(xì)胞上特異性受體(RAGE)結(jié)合激活細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞，隨后分泌大量的細(xì)胞因子和細(xì)胞介質(zhì)如IL-1、TNF1、TGFb、PDGF等，引起組織損傷。此外，A

4、GEs與RAGE結(jié)合后還會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞氧化增加，產(chǎn)生大量氧自由基，而激活NFkB，后者可誘導(dǎo)ET-1及血管細(xì)胞粘附因子-1(VCAM-1)等表達(dá)。此外，在體外培養(yǎng)的系膜上Amadori修飾的白蛋白不僅能誘導(dǎo)TGFb1基因和蛋白表達(dá)，亦能上調(diào)TGFbⅡ型受體功能，因而促進(jìn)ECM蛋白表達(dá)。　　當(dāng)血糖持續(xù)升高超過(guò)了糖原合成和葡萄糖氧化能力時(shí)，可激活腎小球系膜細(xì)胞、近端腎小管上皮細(xì)胞及內(nèi)髓質(zhì)集合管細(xì)胞AR基因中葡萄糖反應(yīng)元件(GLRES)及滲透壓反應(yīng)元件(ORE)，從而激活A(yù)R。葡萄糖在AR作用下轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲?，然后在山梨醇脫氫酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)楣恰Ｓ捎谏嚼娲疾灰淄高^(guò)細(xì)胞膜而果糖

5、又很少進(jìn)一步代謝，以致細(xì)胞內(nèi)山梨醇和果糖堆積，過(guò)多的山梨醇和果糖引起細(xì)胞內(nèi)高滲狀態(tài)，以致細(xì)胞腫脹破壞。多元醇通路的激活還可引起細(xì)胞內(nèi)肌醇減少，磷酸肌醇(PI)合成受限，進(jìn)而Na+-K+-ATP酶活性下降和擴(kuò)血管前列腺素類物質(zhì)產(chǎn)生增加，最終引起血流動(dòng)力學(xué)異常。更重要的是，多元醇通路的激活可產(chǎn)生大量的輔酶NADH，后者可促進(jìn)葡萄糖從頭(denovo)合成二酰甘油(DAG)途徑中二羥丙酮磷酸(DHAP)向Sn-葡萄糖-3-磷酸(Sn-GSP)轉(zhuǎn)變，促進(jìn)DAG產(chǎn)生，參與蛋白激酶C(PKC)途徑激活?！　「哐谴x過(guò)程中許多中間代謝產(chǎn)物可以從頭合成DAG，后者是體內(nèi)PKC唯

6、一激活劑，此外，高糖環(huán)境尚可直接增加PKC基因表達(dá)。PKC激活可通過(guò)以下四個(gè)方面促進(jìn)DN發(fā)生、發(fā)展：(1)參與早期高濾過(guò):主要與高糖引起腎組織前列腺素系統(tǒng)代謝異常，抑制腎小球入球小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平下降有關(guān)；(2)促進(jìn)ECM進(jìn)行性積聚和腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，高糖可以通過(guò)Ⅳ型膠原和FN基因啟動(dòng)子上TPA反應(yīng)元件和cAMP反應(yīng)元件(CRE)直接刺激Ⅳ型膠原和FN轉(zhuǎn)錄，且更重要的是高糖等激活PKCβ1、α、ε，可使raf-1磷酸化激活，從而通過(guò)MEK-MAPK通路刺激c-fos和c-jun的表達(dá)，再在AP-1樣轉(zhuǎn)錄因子的

7、介導(dǎo)下，促進(jìn)TGFb1基因轉(zhuǎn)錄；(3)PKC激活導(dǎo)致腎小球基底膜局部粘附分子分離和壓力纖維發(fā)生斷裂，而增加腎小球毛細(xì)血管通透性；(4)促進(jìn)細(xì)胞增殖，此與PKC激活誘導(dǎo)VEGF和PDGF表達(dá)增加有關(guān)?！　《⒅x紊亂　　在實(shí)驗(yàn)性糖尿病模型中，可發(fā)現(xiàn)大量脂質(zhì)在腎小球沉積，并與腎小球損害程度相一致，特異性降脂治療如HMGCoA還原酶抑制劑或低脂飲食防止或逆轉(zhuǎn)DN進(jìn)展，提示脂代謝紊亂是DN一種獨(dú)立的損傷因素。　　脂代謝紊亂促進(jìn)腎小球硬化的機(jī)制包括：(1)腎內(nèi)脂肪酸結(jié)構(gòu)改變，致腎內(nèi)縮血管活性物質(zhì)釋放，升高腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓；(2)高脂血癥增加血漿粘度和紅細(xì)胞剛性，改變腎小

8、球血液流變