mif介導的信號通路及其功能研究綜述

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1、MIF介導的信號通路及其功能研究綜述　　巨噬細胞遷移抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF)是第一個被發(fā)現(xiàn)的具有多效炎性介質功能的細胞因子，同時也是重要的內(nèi)分泌激素，具有變位酶和氧化還原酶兩大酶活性。MIF預先合成儲存于胞質中，可由免疫細胞如單核/巨噬細胞、B細胞、T細胞，以及非免疫細胞如內(nèi)皮細胞、上皮細胞、內(nèi)分泌細胞、血管平滑肌細胞等合成;甚至在下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸中都有儲存，以便在信號刺激時快速釋放。MIF的產(chǎn)生釋放受多種因素調節(jié)，包括細菌代謝產(chǎn)物、增殖信號、低氧、其他炎性因子(如IFN-γ、TNF-&a

2、lpha;、糖皮質激素等)。MIF無論是在胞內(nèi)或者胞外都具有相應的功能，在正常情況下MIF的血清濃度為2～10ng/ml，且有晝夜波動現(xiàn)象?！　IF具有獨特的分子結構，與其他促炎因子有很大不同，僅在拓撲結構上與D-多巴胺變位酶同源。Lue等(2002)發(fā)現(xiàn)MIF的功能性分子為同源三聚體，其單體為12．5kD，具有2個α螺旋和6個β折疊。在MIF單體中，氨基酸片段50～68與86～102最為重要，二者都屬于β折疊區(qū)，其中第57～60位氨基酸為氧化還原活性中心位點。當上述兩個MIF片段突變或被特異性受體阻斷時，相應的MIF酶活性降低，其誘導炎性因

3、子釋放的能力下降。　　一、MIF介導的信號通路　　MIF作為多功能的趨化因子，其可在胞內(nèi)和胞外發(fā)揮相應的功能。因此，MIF既可作為信號分子作用于其他細胞，又可通過自分泌和旁分泌的形式進行自體調節(jié)和微環(huán)境調節(jié)。MIF通過與CXC家族、CD74等受體結合，通過與AKT、AMPK、EＲK等受體通路介導，發(fā)揮相應的作用?！　?一)MIF的相關受體與MIF相關的受體分　　子有CXC趨化因子受體家族的CXCＲ2、CXCＲ4和CXCＲ7，以及CD74和CD44。這些受體并不是孤立的，而是以受體復合物的形式(圖1)結合MIF，傳遞信號。受體復合物包括CXCＲ2/CD74復合物和CXCＲ4/C

4、D74復合物。CD74是在MHCII型抗原傳遞蛋白中起固定抗原肽作用的跨膜糖蛋白，無胞內(nèi)活性部分，需與CD44構成復合物才能完成信號的轉導;CD44無磷酸酶活性，MIF與CD74/CD44復合物結合后，使得其絲氨酸磷酸化，激活Src酪氨酸激酶通路，介導信號傳遞?！　〔煌募毎当磉_受體類型不同。單核細胞表面主要表達CXCＲ2;T細胞表面主要表達CXCＲ4;白細胞表面主要表達CXCＲ2和CXCＲ4。以上的這些受體均是G蛋白偶聯(lián)受體。胞外的MIF只有在CXCＲ2存在的情況下，才能完成對白細胞的招募。MIF具有偽LＲ結構，因此可模擬ELＲ結構來代替相應CXCLs的功能，與CXCＲ2

5、受體結合。研究證實，CXCＲ2可介導MIF的炎性趨化作用，以及動脈粥樣硬化等疾病發(fā)生。CXCＲ4與AKT信號通路相關?！　IF通過受體介導的信號傳導不僅與質膜型受體(plasmamembranereceptor)有關，而且最新研究表明與內(nèi)吞型受體(endocytosisoftheligatedrecep-tor)也有很大關系。在三種主要的內(nèi)吞型受體中，與MIF相關的屬于X格蛋白依賴型受體，與LDL胞吞機制有相似之處。MIF與細胞表面CX-CＲ4/CD74受體結合后，通過胞吞作用進入細胞，形成信號傳導型胞內(nèi)體，可參與信號傳導。這一途徑在單核細胞、T細胞等細胞系均有發(fā)現(xiàn)。這一胞

6、內(nèi)體途徑與PI3/AKT信號通路有很大關系。當然，關于AKT通路的受體信號傳導途徑與具體細胞系有關。同時，ＲOS相關基因也與MIF內(nèi)吞相關，Th1相關細胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-12等可促進MIF內(nèi)吞;Th2相關細胞因子如IL-4、IL-10可阻止MIF內(nèi)吞?！　∩鲜鲞@些受體信號通路為經(jīng)典通路。更多的研究顯示，在無CXCＲ2/4表達或CD74缺失的情況下，MIF的信號傳遞功能將相應降低或中斷。但在橫紋肌肉瘤細胞系(ＲMS)中，無CXCＲ2和CD74的表達，但MIF仍能通過CXCＲ4和CXCＲ7介導信號傳遞，調節(jié)細胞對其他趨化因子的反應性及細

7、胞增殖與血管新生。同樣，在無CD74表達的早幼粒細胞時期MIF也可以發(fā)揮功能。這些情況都有待于進一步的研究?！　?二)與MIF相關的信號分子通路與MIF相關的信號分子包括Jab1/JNK通路，PI3K通路、Akt、p53、EＲK1/2等(圖1)，下面將針對這些分子做簡要闡述?！　　?．Jab1:Jab1是一可溶性胞漿蛋白，是CSN的亞單位，在N-末端含有MPN結構域，MIF與MPN結構域相結合。Jab1存在于胞漿內(nèi)和核內(nèi)。MIF與Jab1兩者的影響是相互的。細胞自分泌或通過CD74受體胞吞攝入細胞體的M