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1、比索洛爾的結(jié)構(gòu)表征及其透皮性能研究第33卷第4期2006正北京化工大學(xué)JOURNALOFBEIJINGUNIVERSITYOFCHEMICALTECHN0L0GYVo1.33.No.42006比索洛爾的結(jié)構(gòu)表征及其透皮性能研究張鈞杜洪光張恩宏柯光明王麗王樹(shù)明(1.北京化工大學(xué)理學(xué)院,北京100029;2.北京康倍得醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司,北京100089)摘要:利用元素分析,IR,H—NMR和¨C-NMR等方法對(duì)比索洛爾(BSP)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征,并研究了促滲劑對(duì)比索洛爾貼劑(BSP—TTS)體外透皮性能的影響.以離體豚鼠皮膚為透皮屏障,采用改進(jìn)的Fr
2、anz擴(kuò)散池,通過(guò)體外滲透性實(shí)驗(yàn)對(duì)含不同促滲劑的幾組BSP一1vrs進(jìn)行了透皮性能的研究.結(jié)果表明:體外滲透曲線符合零級(jí)方程(Q=k?t),含3%月桂氮酮(Azone)和10%肉豆蔻酸異丙酯(IPM)的復(fù)合促滲劑的BSP—TTS具有良好的透皮性能.將加入復(fù)合促滲劑的貼劑中BSP的透皮速率與不加促滲劑貼劑的透皮速率比較,貼劑中藥物的透皮性能有明顯提高.關(guān)鍵詞:比索洛爾;結(jié)構(gòu)表征;促滲劑;經(jīng)皮滲透中圖分類號(hào):TQ460.7引言1實(shí)驗(yàn)部分比索洛爾(Bisoprolol,簡(jiǎn)稱BSP)是德國(guó)E.Merck公司于1986年投入市場(chǎng)的高度選擇性受體拮抗劑,用于治療
3、高血壓,心絞痛和心律失常等l1].目前已有片劑,注射劑和膠囊劑等劑型,但國(guó)內(nèi)外均沒(méi)有比索洛爾貼劑(簡(jiǎn)稱BSP—TTS)上市.BSP適于制成經(jīng)皮給藥制劑,因?yàn)樗乃幚碜饔脧?qiáng)(口服劑量5～20mg/d),分子量小(325.45),而且具有適宜的水溶性及較高的親脂性,油水分配系數(shù)(1gPo/)為1.84[.Modamio等對(duì)富馬酸比索洛爾的透皮性進(jìn)行了研究,結(jié)果表明:BSP透皮穩(wěn)態(tài)血藥濃度低于治療所需的濃度,增加透皮量的主要途徑是選擇合適的促滲方法[3-4].增加藥物透皮量的方法很多,其中最方便和高效的方法是加入化學(xué)促滲劑【5l.本文以富馬酸比索洛爾為原料
4、制備了BSP,并利用元素分析,IR,H—NMR和¨C—NMR等方法對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征.以離體豚鼠皮膚為透皮屏障,對(duì)含不同促滲劑的BSP一1vrS進(jìn)行了體外透皮實(shí)驗(yàn).收稿日期:2005—11—14基金項(xiàng)目:國(guó)家"863"計(jì)劃(2004AA2Z3073)第一作者:女,1974年生.碩士生*通訊聯(lián)系人E—mail:dhg@mail.butt.edu.cn1.1儀器與原料Nicolet210傅里葉變換紅外光譜儀;Bruker600MHz高分辨核磁共振波譜儀;CairoErba1106元素分析儀;WatersAlliance2690液相色譜儀;996二極管陣列
5、檢測(cè)器;Millennium32工作站;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE52cs(上海亞榮生化儀器廠);電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱DHG一9140A型(上海一恒科技有限公司);改進(jìn)Franz擴(kuò)散池(自制).富馬酸比索洛爾(中國(guó)藥品生物制品檢定所提供);甲醇,色譜純,FisherCo;二次蒸餾水;碳酸氫銨和氨水,分析純,北京化工廠;乙酸乙酯,分析純,北京化工廠;氮酮(Azone),分析純,北京第二制藥廠;肉豆蔻酸異丙酯(IPM),分析純,SigmaChemi.calCo;油酸(OA),分析純,天津市化學(xué)試劑廠;豚鼠,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部動(dòng)物中心提供;壓敏膠,自制.1.2BSP的制備稱
6、取10g富馬酸比索洛爾,溶于40mL去離子水中.向此溶液中加入10%Na2CO溶液,邊加邊攪拌,至pH值為12時(shí)停止滴加Na2CO3溶液,此時(shí)溶液中生成大量油狀物.取200mL乙酸乙酯分3次萃取,合并有機(jī)相.用水洗有機(jī)相,至pH為8時(shí)為止.用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),除去溶劑.然后真空干燥,得BSP,產(chǎn)率為94.3%.1.3結(jié)構(gòu)表征對(duì)BSP進(jìn)行元素分析和紅外吸收光譜測(cè)定.北京化工大學(xué)2006芷CDC13為溶劑,以四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo),進(jìn)行H—NMR及0C-NMR分析.1.4定量分析方法采用高效液相色譜法測(cè)定BSP含量.進(jìn)行了方法專屬性,線
7、性范圍,檢出限,回收率及方法精密度等研究.色譜條件WatersXTerraRPx8色譜柱(150rilrn×3.9mm,5.09m),甲醇一碳酸氫銨(0.01mol/L)水溶液(體積比為1:1)為流動(dòng)相(pH=10.0),流速1.0mL/min,柱溫30℃,進(jìn)樣量10L,檢測(cè)波長(zhǎng)223nmo1.5BSP.rI-I's的制備將一定量的BSP溶于溶劑中,加入一定劑量的促滲劑,攪拌均勻后分散于膠粘劑中.把含藥的膠粘劑均勻涂布在背襯材料上,于烘箱中程序升溫,去除有機(jī)溶劑.烘干后,取出冷卻,備用.1.6樣品溶液制備1.6.1供試品溶液的制備取BSP—TTS,除
8、去保護(hù)層,置于具塞錐形瓶中,加入甲醇,浸泡24h.充分振搖,用0.45m膜過(guò)濾甲醇浸出液.濾液作為供試品溶液
