抵抗素樣分子α與血管重構(gòu)、血管收縮的關(guān)系探究

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1、抵抗素樣分子α與血管重構(gòu)、血管收縮的關(guān)系探究　　抵抗素樣分子（RELM）α，是一個(gè)與炎癥相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)有絲分裂因子，具有促增殖、血管收縮、血管新生和類趨化因子的作用[1-4].RELMα具有分布特異性，在脂肪的間質(zhì)血管及慢性缺氧和輔助性Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)的肺組織中表達(dá)升高[5].在血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、循環(huán)單核細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中有顯著表達(dá)?！　ELM主要由脂肪細(xì)胞分泌，進(jìn)入血液循環(huán)，在小鼠和人體均有表達(dá)，可能與人類肺動(dòng)脈高壓、哮喘、冠心病、糖尿病、肥胖

2、有關(guān)，其基因被命名為Retn[6].RELM在生理學(xué)和病理生理學(xué)，尤其是炎性反應(yīng)過程中的重要意義在很多文獻(xiàn)中都被提及，越來越多的學(xué)者開始此領(lǐng)域研究。我們著重就RELMα在血管重構(gòu)、血管收縮中的作用做一論述?！　?RELMα結(jié)構(gòu)及分布特點(diǎn)　　RELMα是2000年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)與炎癥相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)有絲分裂因子，屬于富含半胱氨酸的RELM家族[7].是由111個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的分泌型蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為9400,結(jié)構(gòu)分為3個(gè)區(qū)域：　　N端信號(hào)序列、不固定的中間部分、高度保守的半胱氨酸重

3、復(fù)基序構(gòu)成的獨(dú)特的C末端功能區(qū)[8].在鼠體內(nèi)有4個(gè)成員，分別是RELMα、RELMβ、抵抗素以及RELMγ；人類體內(nèi)有2個(gè)成員，分別是抵抗素和RELMβ[6].在小鼠體內(nèi)，RELMα、RELMβ、RELMγ的基因連續(xù)整齊的定位于染色體16B5上，抵抗素單獨(dú)定位于染色體8A1;在人類，抵抗素定位于染色體19p13.2,RELMβ定位于染色體3q13.1[6].在RELMα基因組序列的5，3側(cè)翼區(qū)以及內(nèi)含子中發(fā)現(xiàn)

4、了NF-κB、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBP）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6（STAT6）等多個(gè)炎性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)，提示RELMα的轉(zhuǎn)錄可能受到這些因子的調(diào)控?！　ELM具有明顯的分布特異性，正常條件下，在人體內(nèi)，抵抗素主要表達(dá)于骨、骨髓、單核細(xì)胞、白細(xì)胞，RELMβ主要分布于結(jié)腸、小腸，在睪丸和脾臟也有少量表達(dá)；小鼠體內(nèi)RELMα主要分布于肺、骨、骨髓和脾臟，RELMβ主要分布于腸內(nèi)上皮細(xì)胞，抵抗素分布于白色脂肪組織，RELMγ表達(dá)于造血組織

5、和肺。在蠕蟲誘導(dǎo)的小鼠2型免疫反應(yīng)中，RELMα表達(dá)于肺臟和肝臟，而致敏的小鼠體內(nèi)隨即出現(xiàn)肉芽腫和炎性反應(yīng)[9].　　RELMα在血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、循環(huán)單核細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞中也有顯著表達(dá)?！　ELMα在炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素（IL）4、IL-13等誘導(dǎo)下表達(dá)明顯增高[10].IL-4、IL-13通過酪氨酸磷酸化作用活化STAT6、C/EBP使其單體聚合并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，分別與RELMα基因組序列中STAT6、C/EBP位點(diǎn)結(jié)合，啟動(dòng)RELMα

6、的轉(zhuǎn)錄，此效應(yīng)與炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活有關(guān)，提示RELMα在炎癥過程中可能發(fā)揮重要作用?！　ELMα是一個(gè)可高度誘導(dǎo)的多向性細(xì)胞因子，已證實(shí)，RELMα具有血管重構(gòu)、血管新生、血管收縮和類趨化因子的作用[3-4,11-14].最初在肺動(dòng)脈高壓缺氧模型的肺血管重構(gòu)中研究了RELMα的作用，并且已明確RELMα在此過程中發(fā)揮了重要的作用，小鼠體內(nèi)，RELMα濃度的降低可影響慢性缺氧導(dǎo)致的平均肺動(dòng)脈壓力、肺血管阻力和血管重構(gòu)

7、?！　iu等[13]研究結(jié)果顯示，RELMα在成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞的過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，這是博萊霉素誘導(dǎo)纖維化的病理基礎(chǔ)，在肺血管重構(gòu)中起到一定作用?！　?RELMα與血管重構(gòu)　　有研究顯示，在缺氧誘導(dǎo)肺血管重構(gòu)的過程中，RELMα可引起肺血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[1].RELMα具有生長(zhǎng)激素樣作用，可促進(jìn)體外培養(yǎng)的肺血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移。Teng等的研究表明，RELMα促進(jìn)肺血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移部分是通過磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶

8、B（PI3K/Akt）通路介導(dǎo)的?！　I3K/Akt通路介導(dǎo)肺血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移的可能機(jī)制：活化的Akt通過下調(diào)細(xì)胞周期素依賴激酶的抑制物p27與p21,減少細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白D1的降解，使細(xì)胞跨越Gi~S期限制點(diǎn)進(jìn)入S期而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖；p21的下調(diào)還抑制細(xì)胞內(nèi)組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的表達(dá)，而組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶能夠促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)間發(fā)生交聯(lián)，穩(wěn)定細(xì)胞外基質(zhì)，組織型轉(zhuǎn)