綜述：treg 細(xì)胞治療自身免疫性疾病新策略

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1、綜述：Treg細(xì)胞治療自身免疫性疾病新策略調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg細(xì)胞），是一類調(diào)控機(jī)體免疫功能的細(xì)胞群，能維持免疫系統(tǒng)對自身成分的耐受，使機(jī)體保持免疫穩(wěn)態(tài)。這類細(xì)胞以表達(dá)Foxp3、CD25、CD4為細(xì)胞表型特征。在過去20年內(nèi)，研究已經(jīng)證實(shí)了Treg細(xì)胞在感染、腫瘤、器官移植、同種異體胎兒免疫相關(guān)疾病方面具有抑制各種途徑的病理生理免疫應(yīng)答的作用。最近一篇由法國學(xué)者M(jìn)iyara等撰寫的關(guān)于Treg細(xì)胞治療自身免疫性疾病的綜述發(fā)表在NatureReviewsRheumatology上，這篇文章詳細(xì)論述了Treg細(xì)胞在以RA、SLE為代表的自身免疫性疾病方面可能的治療策略。綜述要點(diǎn)1.Treg細(xì)胞

2、通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化增殖達(dá)到機(jī)體的免疫耐受和預(yù)防自身免疫性疾病的作用；2.組成性表達(dá)和誘導(dǎo)性表達(dá)Foxp3分別是天然型Treg細(xì)胞(nTreg細(xì)胞)和誘導(dǎo)型Treg細(xì)胞(iTreg細(xì)胞)的分子標(biāo)志；3.人類Foxp3+CD4+Treg細(xì)胞的功能是多樣化的，并不是所有的這類細(xì)胞均能發(fā)揮免疫抑制作用；4.小鼠會因?yàn)門reg細(xì)胞功能缺陷而引發(fā)自身免疫性疾??；5.風(fēng)濕病患者(如SLE、RA)體內(nèi)的Treg細(xì)胞在功能和數(shù)量上處于正常水平；6根據(jù)目前對Treg細(xì)胞的生物學(xué)、治療學(xué)等方面的認(rèn)識，Treg細(xì)胞可以通過體內(nèi)外擴(kuò)增和體外誘導(dǎo)的方法用于治療風(fēng)濕病。小鼠體內(nèi)缺乏CD4+CD25+T細(xì)胞或者Fox

3、p3+T細(xì)胞會導(dǎo)致很多疾病，如胃炎、關(guān)節(jié)炎、唾液腺炎、卵巢炎、糖尿病等；而小鼠的Foxp3基因突變則導(dǎo)致嚴(yán)重的系統(tǒng)性自身免疫性炎癥性疾病(稱作Scurfy病)，相應(yīng)的人類Foxp3基因突變則引起X染色體連鎖的先天性免疫缺陷綜合征(簡稱IPEX)。這些證據(jù)無不提示我們，Treg細(xì)胞的功能缺失在自身免疫性疾病發(fā)病過程中占重要地位。1Treg細(xì)胞概述眾所周知，Treg細(xì)胞是機(jī)體調(diào)控不適當(dāng)或者過強(qiáng)免疫應(yīng)答的關(guān)鍵機(jī)制之一，它們可以主動抑制普通T細(xì)胞的功能，維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)。1.1人和小鼠的Treg細(xì)胞異同點(diǎn)相同點(diǎn)均表達(dá)細(xì)胞表面分子CD25和CTLA-4均能對效應(yīng)T細(xì)胞的活化增殖產(chǎn)生抑制作用是機(jī)體產(chǎn)生

4、免疫耐受和維持免疫自穩(wěn)不可或缺的細(xì)胞Foxp3基因突變會導(dǎo)致人類的IPXE和小鼠的Scurfy病不同點(diǎn)人類的效應(yīng)T細(xì)胞可以在抗原刺激的條件下表達(dá)Foxp3基因人類Foxp3+T細(xì)胞較小鼠Foxp3+T細(xì)胞表現(xiàn)出更加多樣化的功能1.2Treg細(xì)胞的免疫抑制功能目前研究發(fā)現(xiàn)了Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制功能的多種可能機(jī)制：1.Foxp3+Treg細(xì)胞通過產(chǎn)生免疫抑制因子如IL-10、IL-35、TGF-β等抑制普通T細(xì)胞，并通過顆粒酶B和穿孔素-1殺傷靶細(xì)胞2.Treg細(xì)胞也能通過上調(diào)IL-2受體的表達(dá)，達(dá)到抑制其他T細(xì)胞與IL-2結(jié)合，從而影響其活化增殖3.Treg細(xì)胞表達(dá)共抑制分子CTLA-4與

5、抗原提呈細(xì)胞(簡稱APCs)表面分子CD80和CD86高親和力結(jié)合而啟動抑制信號4.CTLA-4還能誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生吲哚胺2,3-雙加氧酶，催化色氨酸分解為犬尿素導(dǎo)致周圍細(xì)胞死亡5.小鼠Treg細(xì)胞還能誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞分泌其他氨基酸相關(guān)酶，從而抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖總之，Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用在機(jī)體免疫調(diào)控方面起著十分重要的作用，而這些調(diào)控機(jī)制是否存在協(xié)同作用還未得知。倘若所有與相同APCs接觸的T細(xì)胞或者所有存在于同一微環(huán)境的T細(xì)胞均能被Treg細(xì)胞從不同的途徑抑制，那么引起自身免疫反應(yīng)的特異性效應(yīng)T細(xì)胞也同樣可以被相對應(yīng)的Treg細(xì)胞調(diào)控而達(dá)到治療效果。1.3、Treg細(xì)胞的分化發(fā)育

6、和分類Treg細(xì)胞來源可分為三個(gè)途徑：產(chǎn)生于胸腺的胸腺源性Treg細(xì)胞(tTreg細(xì)胞)，由普通T細(xì)胞在體外誘導(dǎo)分化的體外誘導(dǎo)Treg細(xì)胞(iTreg細(xì)胞)和外周組織中由抗原刺激T細(xì)胞分化出來的內(nèi)源性誘導(dǎo)Treg細(xì)胞(pTreg細(xì)胞)。在人外周血中，按細(xì)胞表面分子可以分為3個(gè)不同的功能亞細(xì)胞群體(圖1)。圖1：①靜息狀態(tài)的FOXP3-T細(xì)胞通過TCR活化，并可在IL-2和TGF-β作用下低表達(dá)FOXP3；②重疊的兩個(gè)細(xì)胞表示目前尚無法通過細(xì)胞表面標(biāo)志區(qū)分它們；③標(biāo)記問號的地方表示是否能使不表達(dá)或低表達(dá)的T細(xì)胞高表達(dá)FOXP3，從而轉(zhuǎn)化為Treg細(xì)胞眾所周知，T細(xì)胞和Treg細(xì)胞均需在胸腺內(nèi)通

7、過陽性選擇和陰性選擇才能發(fā)育成熟，被釋放到外周，胸腺的陰性選擇是為了清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞的抗原受體(TCR)與胸腺上皮細(xì)胞的MHC親和度較普通T細(xì)胞的高，即Treg細(xì)胞的TCR專屬性更強(qiáng)，提示tTreg細(xì)胞能夠與那些逃過了陰性選擇的T細(xì)胞高親和力結(jié)合而發(fā)揮免疫抑制作用。小鼠的pTreg細(xì)胞產(chǎn)生以小腸粘膜，可能跟以下2方面有關(guān)：(1)樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生維甲酸(retinoicacid)，和T