直腸癌組織upa系統(tǒng)及vegf表達(dá)及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移關(guān)系

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1、直腸癌組織uPA系統(tǒng)及VEGF表達(dá)及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移關(guān)系【摘要】目的研究尿激酶型纖溶酶原激活系統(tǒng)uPA,uPAR,PAI-1蛋白及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在直腸癌組織中的表達(dá)及其與直腸癌癌生物學(xué)行為的關(guān)系。方法2005年1月至2006年1月，采用免疫組化S-P法檢測(cè)67例直腸癌及癌旁組織中uPA,uPAR,PAI-1及VEGF蛋白表達(dá)情況，同時(shí)對(duì)臨床病理學(xué)資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果癌和癌周比較uPA,uPAR,PAI-1及VEGF蛋白陽(yáng)性表達(dá)率明顯升高(P50%計(jì)3分。染色陰性計(jì)0分；淡黃色計(jì)1分；棕黃色計(jì)2分；棕褐色計(jì)3分。兩種積分相加，積分為0~2分，表示陰性(-)；積分

2、為3~4分，表示陽(yáng)性(+)；積分為5~6分，表示陽(yáng)性(++)。+、++均視為陽(yáng)性表達(dá)。2結(jié)果2.1uPA，uPAR，PAI-1蛋白的表達(dá)9uPA，uPAR蛋白的陽(yáng)性產(chǎn)物主要位于直腸癌細(xì)胞的胞質(zhì)中，強(qiáng)度深淺不一。腫瘤內(nèi)少量成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞可見(jiàn)較弱的陽(yáng)性表達(dá)。PAI-1蛋白的陽(yáng)性產(chǎn)物也主要定位于直腸癌細(xì)胞的胞質(zhì)中，但與分化程度有關(guān)：在分化高的直腸癌組織，腫瘤細(xì)胞呈彌漫性胞質(zhì)著色；隨著分化程度降低，染色有加深趨勢(shì)，部分胞質(zhì)中出現(xiàn)棕褐色顆粒。上述三種蛋白在癌旁組織都有不同程度的陽(yáng)性表達(dá)。正常直腸黏膜上皮多呈陰性表達(dá)。VEGF蛋白陽(yáng)性信號(hào)主要定位于癌細(xì)胞胞質(zhì)，其表達(dá)呈明顯

3、異質(zhì)性，在低分化癌和印戒細(xì)胞癌中的表達(dá)多呈強(qiáng)陽(yáng)性，一些血管內(nèi)皮細(xì)胞也可見(jiàn)弱的VEGF表達(dá)。在癌旁組織中，大部分腺上皮呈陰性表達(dá)。直腸癌組織中uPA，uPAR，PAI-1，VEGF蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別為68.7%，68.7%，70.1%和76.2%，明顯高于他們?cè)诎┡越M織中的陽(yáng)性表達(dá)，分別為28.4%，31.3%，40.3%和20.9%，差異具有顯著性意義(P<0.01)。2.2uPA，uPAR，PAI-1，VEGF蛋白表達(dá)和臨床病理因素的關(guān)系uPA，uPAR，PAI-1，VEGF蛋白在侵及漿膜組中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于未及漿膜組，差異具有顯著性意義(表1)。uPA，uPA

4、R蛋白在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的陽(yáng)性率明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異具有顯著性意義。PAI-1蛋白在低分化組中的陽(yáng)性率明顯低于中分化和高分化組，差異有顯著性(P<0.05)。uPA，uPAR，VEGF蛋白陽(yáng)性率在不同分化程度間差異無(wú)顯著性。在直腸癌組織中uPA與uPAR蛋白的表達(dá)具有極顯著正相關(guān)性(r=0.653,P<0.001)。在uPA，uPAR蛋白同時(shí)陽(yáng)性的41例病例中，有28例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與陰性組(4/15)相比，轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯增高(P<0.01)。2.3uPA，uPAR，PAI-1與VEGF蛋白表達(dá)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性9直腸癌組織中uPA蛋白表達(dá)與VEGF蛋白表達(dá)顯

5、著正相關(guān)(r=0.300,P=0.014<0.05)。PAI-1蛋白的表達(dá)與VEGF蛋白表達(dá)具有極顯著正相關(guān)性(r=0.413,P=0.001<0.01)。uPAR與VEGF蛋白表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.206,P=0.095)。應(yīng)用COX回歸模型進(jìn)行多變量分析并采用向前逐步回歸法，得出在諸多臨床病理因素以及uPA,uPAR,PAI-1和VEGF蛋白等指標(biāo)中，僅浸潤(rùn)深度、uPA表達(dá)和病理類(lèi)型被引進(jìn)方程，對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有影響(表2)。3討論9uPA介導(dǎo)的纖溶酶降解系統(tǒng)在腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。uPA是一種絲氨酸蛋白酶，由多種腫瘤細(xì)胞或其他細(xì)胞分泌，通過(guò)與細(xì)胞膜上的特異性

6、受體uPAR結(jié)合發(fā)揮作用，激活纖溶酶原成為纖溶酶。另外，uPA還激活潛在活性的膠原酶，與纖溶酶一起均促使細(xì)胞外基質(zhì)(包括層粘連蛋白、纖維連接蛋白、蛋白多糖和Ⅳ型膠原等)和血管基膜的降解，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移［4］。uPA的活性被他的特異性抑制劑PAI-1所調(diào)控。本研究的結(jié)果顯示uPA，uPAR，PAI-1蛋白主要定位于直腸癌組織中的癌細(xì)胞胞質(zhì)，腫瘤內(nèi)少量成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞可見(jiàn)較弱的uPA，uPAR蛋白陽(yáng)性表達(dá)。uPA，uPAR，PAI-1蛋白在直腸癌組織中的表達(dá)較癌旁組織明顯增高(P<0.01)，表明隨著細(xì)胞惡性程度的增高，uPA，uPAR，PAI-1蛋白

7、表達(dá)呈增高趨勢(shì)。其他學(xué)者利用ELISA和免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)uPA，uPAR蛋白表達(dá)水平時(shí)，亦發(fā)現(xiàn)癌中心、癌邊緣和正常組織中uPA、uPAR、PAI-1蛋白活性逐漸降低［5-6］，與本結(jié)果基本一致。筆者還發(fā)現(xiàn)uPA，uPAR蛋白在侵及漿膜組中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于未及漿膜組(P<0.05)，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的陽(yáng)性率明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(P<0.01)，差異均具有顯著性意義，進(jìn)一步證實(shí)了uPA/uPAR系統(tǒng)參與了直腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程，這可能是因?yàn)楦弑磉_(dá)uPA和uPAR蛋白的癌細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜成分的能力增強(qiáng)，使這部分細(xì)胞更易向組織