酶工程在制藥領(lǐng)域應(yīng)用

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1、酶工程在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用摘要酶工程是現(xiàn)代生物技術(shù)的重要組成部分,它作為一項(xiàng)高新技術(shù)將為各工業(yè)的發(fā)展起重要推動(dòng)作用。介紹了酶固定化、基因工程菌(細(xì)胞)的固定化、植物細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)酶、酶的化學(xué)修飾、核酸酶、抗體酶、酶標(biāo)藥物的理論和技術(shù)研究的最新進(jìn)展以及酶工程在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用,對(duì)酶工程的發(fā)展前景進(jìn)行了探討。關(guān)鍵詞酶工程;酶的固定化;核酸酶;抗體酶;醫(yī)藥;應(yīng)用中圖分類號(hào):文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A1酶工程技術(shù)1.1酶和細(xì)胞的固定化將酶或細(xì)胞通過(guò)物理或化學(xué)方法固定在水溶性或非水溶性的膜狀、顆粒狀、管狀的載體上,稱為固定化酶或固定化細(xì)胞。我國(guó)研制過(guò)的固定化酶(細(xì)胞)已有50

2、種左右,分為三種類型:固定化單酶或含特定酶的細(xì)胞、固定化雙酶、固定化各類激酶構(gòu)成ATP再生系統(tǒng)。一般能明顯地提高酶對(duì)熱與酸堿度的穩(wěn)定性。固定化的方法主要有吸附、共價(jià)結(jié)合、包埋和選擇性熱變性等。目前又發(fā)展了利用光、輻射等物理技術(shù)和定點(diǎn)固定化技術(shù)固定酶[1]在制藥工業(yè)中包埋法應(yīng)用較多,其次是吸附法。固定化細(xì)胞包括微生物細(xì)胞(含基因工程菌)、動(dòng)物細(xì)胞和植物細(xì)胞,目前更多地注重活細(xì)胞和增殖細(xì)胞的固定化。植物細(xì)胞固定化大多采用包埋法,至今已報(bào)道了固定化南洋金花、煙草、胡蘿卜等十多種細(xì)胞的研究,植物細(xì)胞固定化技術(shù)在中藥有效成分的生產(chǎn)應(yīng)用研究上有更好的前景。動(dòng)

3、物細(xì)胞只有吸附和包埋法得以成功。目前動(dòng)物細(xì)胞微囊化法用得最多的是聚賴氨酸/海藻酸(PLL/ALG)法,細(xì)胞生長(zhǎng)密度可達(dá)108-109個(gè)mL-1。微囊化細(xì)胞主要有兩方面的應(yīng)用:培養(yǎng)微囊化動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)一些藥物;作為藥物直接用于治療或作為藥物篩選之用,如用來(lái)生產(chǎn)單克隆抗體、干擾素、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、白細(xì)胞介素、胰島素生長(zhǎng)因子和乙肝病毒表面抗原等。未來(lái)將有一大批具有生物活性的蛋白質(zhì)可依靠固定化細(xì)胞在生物體外大規(guī)模的合成。應(yīng)用基因重組技術(shù)將生物細(xì)胞中存在極少的催化某一生化反應(yīng)的酶通過(guò)基因擴(kuò)增和增強(qiáng)表達(dá),建立高效表達(dá)特定酶制劑的基因工程菌或基因工

4、程細(xì)胞,從而進(jìn)一步構(gòu)建成固定化工程菌或固定化工程細(xì)胞的新一代催化劑。如德國(guó)BM公司應(yīng)用蛋白質(zhì)工程技術(shù)對(duì)表達(dá)青霉素酚化的基因進(jìn)行點(diǎn)突變改造,重建了青霉素酚化酶工程菌,從而大大延長(zhǎng)了固定化青霉素酚化酶的使用半衰期其酶柱可連續(xù)使用700d以上[2]。1.2酶的化學(xué)修飾酶的化學(xué)修飾是指利用化學(xué)手段將某些化學(xué)物質(zhì)或基團(tuán)結(jié)合到酶分子上,或?qū)⒚阜肿拥哪巢糠謩h除或置換,改變酶的理化性質(zhì),最終達(dá)到改變酶的催化性質(zhì)的目的。修飾劑的選用和修飾方法分為:(1)修飾酶的功能基團(tuán)如氨基、羥基、咪唑基等可離解基團(tuán),如抗白血病藥物天冬酚胺酶[3];(2)進(jìn)行酶分子內(nèi)或分子間交聯(lián)

5、,應(yīng)用某些雙功能試劑分子兩端的功能基團(tuán)可使酶分子內(nèi)或分子間肽鏈的兩個(gè)游離氨基分別發(fā)生交聯(lián),如交聯(lián)后的人α-半乳糖昔酶A,其熱穩(wěn)定性和抗蛋白酶的性能都有明顯提高;(3)酶與高分子化合物結(jié)合后,可以增加酶的穩(wěn)定性活力。例如抗白血病藥物天冬酚胺酶經(jīng)游離氨作用、酚化反應(yīng)進(jìn)行修飾后,在血漿中的穩(wěn)定性有很大提高;胰凝乳蛋白酶與水溶性大分子化合物右旋糖酐結(jié)合后,其催化活力提高4倍[4]。常用修飾劑主要有乙酸酐、氮芥類、磷氧酰氯、環(huán)氧丙烷、重氮鹽類、羥胺等[5]。1.3核酸酶和抗體酶核酸類酶(Ribozyme)是一類由核糖核酸(RNA)組成的酶,具有核酸序列的高

6、度特異性,從而具有很大的應(yīng)用價(jià)值。只要知道某種核酸酶的核苷酸序列,就可以設(shè)計(jì)合成催化其自我切割和斷裂的核酸組成,根據(jù)這些基因組的全部序列,就可以設(shè)計(jì)并合成出防治由這些病毒引起的人、畜和植物病毒病的核酸酶,如能夠防治流感、肝炎、艾滋病和煙草花葉病等。核酸酶也可以治療某些遺傳病和癌癥,還可以用作研究核酸圖譜和基因表達(dá)的工具[4]。抗體酶(Abzyme)又稱為催化性抗體,是一類具有生物催化功能的抗體分子,可以采用誘導(dǎo)法和修飾法獲得??贵w酶已經(jīng)用于酶作用機(jī)理的研究、手性藥物的合成和拆分、抗癌藥物的制備[4]等。1.4酶標(biāo)藥物近來(lái),人們可以根據(jù)藥物在生物體

7、內(nèi)可能的作用目標(biāo)如(酶或受體)來(lái)設(shè)計(jì)藥物,由此獲得的藥物被稱為酶標(biāo)藥物。目前,這種設(shè)計(jì)方法已成為藥物設(shè)計(jì)的主流,在新藥設(shè)計(jì)中發(fā)揮了巨大作用。血管緊張素肽轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑是酶標(biāo)藥物的一個(gè)成功的實(shí)例,ACE抑制劑已經(jīng)成為重要的常用降壓藥物。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),艾滋病的感染和傳播,主要是由艾滋病病毒顆粒表面的蛋白酶引起的。因此,艾滋病病毒蛋白酶的研究成為一個(gè)熱點(diǎn),人們希望通過(guò)對(duì)艾滋病病毒蛋白酶抑制劑的研究,尋找出防止艾滋病病毒感染和治療艾滋病的方法[6]。1.5植物細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)酶首先選擇適宜的植物外植體,經(jīng)誘導(dǎo)、選育得到優(yōu)良的植物細(xì)胞,再在人工控制條件

8、的生物反應(yīng)器中培養(yǎng)植物細(xì)胞,以生產(chǎn)色素、香精和藥物等次級(jí)代謝物。植物細(xì)胞培養(yǎng)不受地理環(huán)境和氣候條件等的影響,具有生產(chǎn)周期短、產(chǎn)率高等顯著

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