美托洛爾簡介及制備

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1、美托洛爾簡介及制備摘要：美托洛爾是一種優(yōu)秀的β-受體阻滯劑類心血管藥物。本文對其合成中較有代表性的8種方法進行了比較。本文將這些方法分為兩大類進行分析，分別是合成外消旋美托洛爾的方法以及合成(S)-美托洛爾的方法，闡述了這些方法的優(yōu)點和不足，并且對這些方法進行了總結(jié)。關(guān)鍵詞：美托洛爾合成路線不對稱合成手性美托洛爾及其酒石酸鹽是廣泛使用的有選擇性的β-受體阻滯劑類的心血管藥物，在治療高血壓、心絞痛、心律紊亂等心血管疾病上取得了很好的療效，而且毒副作用很小，不良反應(yīng)少，被認為是20世紀優(yōu)秀的心血管藥物之。美托洛爾作為重要的循環(huán)系統(tǒng)藥物，其

2、合成方法被廣為研究。本文擇其中較有代表性的數(shù)種方法，比較這些合成方法的優(yōu)劣性。這些合成方法可分為兩類，一類的目標物是外消旋的美托洛爾，另一類的目標物則是S構(gòu)型的美托洛爾。1外消旋美托洛爾的合成進展就目前來看，市場上銷售的美托洛爾都是外消旋的。外消旋美托洛爾合成成本比（S）-美托洛爾低許多，因而對其合成路線的優(yōu)化是有很大實際意義的。1.1中國八十年代制藥主要方法在八十年代，鄭州大學，南京藥學院等單位曾對美托洛爾合成過程進行過研究。主要的起始原料采用了對硝基苯和苯乙醇。經(jīng)過醚化應(yīng)、硝化反應(yīng)、還原反應(yīng)、重氮化水解反應(yīng)、縮合反應(yīng)、胺化反應(yīng)、成

3、鹽等反應(yīng)步驟制得。成鹽主要是鹽酸鹽的形式存在。典型的反應(yīng)式如下圖：在這種反應(yīng)類型中，苯乙醇的價格較高，而且不容易得到，不能大量供應(yīng)。且反應(yīng)路線過長，副產(chǎn)物過多，產(chǎn)率低，帶來一定的環(huán)境污染。硝化的步驟有鄰位競爭反應(yīng)，產(chǎn)率低，為分離造成負擔。重氮化過程需要降溫，且需使用無機強酸，對設(shè)備要求高，且重氮化合物對人有害，為生產(chǎn)操作人員帶來危險。最后一步通常采取加壓的方法進行反應(yīng)，帶來生產(chǎn)成本和安全隱患。1.2田建文路易斯酸催化改進法該路線對傳統(tǒng)路線進行改良，采用對甲氧乙基苯胺為原料，在不同的反應(yīng)階段引入催化反應(yīng)機理，通過重氮化、酸性水解、縮合、

4、胺化、成鹽合成了美托洛爾及其酒石酸鹽，合成路線如下圖。該合成路線改善了傳統(tǒng)路線中環(huán)氧開環(huán)的步驟，引入了路易斯酸作為催化劑，與傳統(tǒng)方法通常應(yīng)用的加壓反應(yīng)條件相比，條件溫和，安全性好，取得了較高的收率，但也具有傳統(tǒng)方法的缺點。對甲氧乙基苯胺并不是常見的化工原料，采用對甲氧乙基苯胺作為原料沒有實際意義，仍需一些合成步驟取得該原料。1.3M.F.Roberto,D.Patrieia，H.Enriqu等報道的方法此路線是以為對乙?；椒悠鹗荚希?jīng)過溴化銅對碳基的α-氫的溴代反應(yīng)，得到的溴代產(chǎn)物再與甲醇鈉反應(yīng)制得對甲氧乙酞基苯酚，對甲氧乙?；?/p>

5、再用Pd一C催化還原得到對甲氧乙基苯酚，然后再與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)得到2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]環(huán)氧乙烷，最后與異丙胺胺化制得美托洛爾。合成路線如下圖：該路線起始原料廉價易得，步驟簡潔，利用了對乙?；椒拥奶兼滈L度以及α碳活性位點，鹵代之后成醚避免了成本較高的甲基化試劑使用，而是使用了成熟的化工試劑甲醇鈉（但是也有毒性和危險性）。但是加氫選擇性不易控制導致該步產(chǎn)率低，催化加氫的過程涉及氣體反應(yīng)，對設(shè)備要求高，后處理復雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。1.4宋光偉等人的合成新工藝該路線以對羥基苯甲醛為起始原料，將酚羥基用芐基保護制得4-芐氧基

6、苯甲醛，與氯乙酸乙酯反應(yīng)，再水解得到4-芐氧基苯乙醛，直接與亞硫酸氫鈉作用得到其鈉鹽，該鈉鹽經(jīng)硼氫化鉀還原得到2-(4-苯甲氧基苯基)乙醇，再經(jīng)過甲醚化、催化氫化脫芐基、醚化、胺化反應(yīng)得到目標化合物。合成路線見下圖該合成路線需要提純的中間體較少，分離方便，收率高，在2至3的步驟以darzens反應(yīng)增長碳鏈是相對于對傳統(tǒng)方法的創(chuàng)新，使得對羥基苯乙醇能由常見化工原料合成，但這個反應(yīng)原子利用率低。且反應(yīng)路線長，步驟多，在安全性上有一定欠缺。合成路線中，使用到了金屬氫化物NaH，以及KBH4。這兩種化合物性質(zhì)活潑，對反應(yīng)溶劑有要求，對人體粘膜

7、刺激性大，且易爆炸，若推廣到工業(yè)生產(chǎn)有一定危險性。其中用到的甲基化試劑硫酸二甲酯比起碘甲烷雖然比較便宜，但是毒性很大，而且分離起來比較困難。2（S）-美托洛爾的合成進展由于受體具有特定的手性結(jié)構(gòu)，兩個對映異構(gòu)體在人體高度復雜的手性環(huán)境中，機體處置兩個對映異構(gòu)體存在著差異，因此人體對不同立體手性分子具有不同的生理和化學反應(yīng)，從而導致光學活性不同的手性分子具有不同的藥理和毒理作用(S)-美托洛爾與β-腎上腺素能受體結(jié)合力遠大于(R)美托洛爾。(S)-美托洛爾的β-腎上腺素能受體親和力是(R)一美托洛爾的25倍，(S)-美托洛爾對離體心臟的

8、抑制效應(yīng)是(R)-美托洛爾的33倍，而美托洛爾右旋體改變眼內(nèi)壓效應(yīng)卻比左旋藥物高。使用(S)-美托洛爾，具有用藥劑量小，起效快，毒副作用少等優(yōu)點。純對映體(S)-和(R)-美托洛爾的制備方法，可以概括為以下幾大類：物理拆