基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制劑與滋養(yǎng)細(xì)胞疾病

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基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制劑與滋養(yǎng)細(xì)胞疾病_第頁(yè)
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1、基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制劑與滋養(yǎng)細(xì)胞疾病?58?基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制劑與滋養(yǎng)細(xì)胞疾病步仰高綜述張洪福審校滋養(yǎng)細(xì)胞疾病包括葡萄胎,侵蝕性葡萄胎,絨毛膜癌(簡(jiǎn)稱(chēng)"絨癌"),胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤4類(lèi),均來(lái)源于胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞,是受精卵發(fā)育至囊胚期細(xì)胞分化所形成的,變成腫瘤的滋養(yǎng)細(xì)胞和正常妊娠的滋養(yǎng)細(xì)胞形態(tài)上均分化為細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞,有生長(zhǎng)活躍和侵蝕母體組織的特點(diǎn),能取代血管內(nèi)皮細(xì)胞而形成血管內(nèi)皮層,從而使滋養(yǎng)細(xì)胞極易侵入母體血液中去,能產(chǎn)生絨毛膜促性腺激素(HCG)等糖蛋白和性激素.正常妊娠滋

2、養(yǎng)細(xì)胞入侵母體到一定程度即可停止繼續(xù)進(jìn)行,而變成腫瘤的滋養(yǎng)細(xì)胞卻不斷造成母體破壞,甚至引起死亡,有關(guān)滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的發(fā)病機(jī)制至今仍不明確.目前的研究認(rèn)為,不同于腫瘤細(xì)胞的侵襲,滋養(yǎng)細(xì)胞通過(guò)其自身和子宮胎盤(pán)單位產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子,細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和激素等進(jìn)行著精確的調(diào)控,使滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲具有嚴(yán)格的時(shí)間性和空間性,限制于子宮和孕早期.這些控制結(jié)構(gòu)的任何錯(cuò)誤都將導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞的無(wú)節(jié)制發(fā)展,分化,轉(zhuǎn)移和侵入,形成絨毛膜癌其中基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑在滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲,胎盤(pán)形成,腫瘤轉(zhuǎn)移等過(guò)程中降解細(xì)胞外基質(zhì)和組織重建等方面具有重要

3、作用.細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)是由膠原,蛋白多糖,糖蛋白,糖胺多糖和彈力纖維等成分構(gòu)成的細(xì)胞外骨架結(jié)構(gòu).細(xì)胞外基質(zhì)降解是腫瘤侵襲正常組織和開(kāi)始轉(zhuǎn)移的重要信號(hào)和途徑.細(xì)胞外基質(zhì)的降解主要依靠絲氨酸蛋白酶,半胱氨酸蛋白酶,天門(mén)冬氨酸蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等降解酶系,其中MMPs幾乎可降解細(xì)胞外基質(zhì)中除多糖以外的所有成分,是調(diào)節(jié)ECM動(dòng)態(tài)平衡的最重要的一大酶系.一,基質(zhì)金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)及功能基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組由多種(目前已知2O余種)結(jié)構(gòu)中含有Zn和Ca的蛋白水解酶家族,根據(jù)其作用的特異

4、性底物不同分為四大類(lèi):間質(zhì)膠原酶(MMP一1,8,13),明膠酶(MMP一2,9),基質(zhì)溶解酶(MMP一3,7,10,ll,12),膜型金屬蛋白酶類(lèi)(MMP一14,15,16,17).MMPs均以前酶形式分泌,均為內(nèi)肽酶,其酶活性能為相應(yīng)的特異性抑制因子TIMPs所抑制.具有相同的理化特征口]:(1)N末端有信號(hào)肽序列,引導(dǎo)翻譯后的產(chǎn)物至胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng).(2)含有一個(gè)約8O個(gè)氨基酸的前肽區(qū),除MMP一23外,該前肽區(qū)均有一PRCG(V/N)PD的保守序列,其中的半胱氨酸與Zn連接,使基質(zhì)金屬蛋白酶沒(méi)有催化

5、活性,需在激活劑作用下脫去前肽才具有酶活性.(3)催化區(qū)約17O個(gè)氨基酸,含有一個(gè)催化性Zn抖結(jié)合基序,一個(gè)結(jié)構(gòu)性Zn序列和至少一個(gè)Ca.結(jié)合區(qū).不同種類(lèi)的MMPs含有特殊的結(jié)構(gòu)作者單位:230031合肥,中國(guó)人民解放軍第105醫(yī)院婦產(chǎn)科中國(guó)生育健康雜志2005年第16卷第1期?綜述?域.除MMP一7外催化區(qū)的C端都有一個(gè)血紅素結(jié)合蛋白樣區(qū),含有210個(gè)氨基酸,協(xié)助基質(zhì)金屬蛋白酶與底物或抑制物的結(jié)合.MMP一2和MMP一9在催化區(qū)中插入3個(gè)重復(fù)的Ⅱ型纖維連接蛋白結(jié)構(gòu),與底物識(shí)別結(jié)合有關(guān).膜型基質(zhì)金屬蛋

6、白酶在其C端有跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū).MMPs通過(guò)降解ECM和基底膜屏障,調(diào)節(jié)黏附,酶解某些蛋白使其顯示潛在活性,激活別的MMPs形成瀑布效應(yīng)等方式參與體內(nèi)多種生理過(guò)程,包括受精卵著床,胚胎發(fā)育,器官形成,排卵,子宮內(nèi)膜在月經(jīng)周期中的變化,傷口愈合,血管形成等.MMPs蛋白水解作用還可改變細(xì)胞外基質(zhì)中大分子的功能,調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子與其受體的作用,參與神經(jīng)生長(zhǎng),細(xì)胞凋亡,細(xì)胞遷移等過(guò)程.同時(shí)MMPs也涉及人體多種病理過(guò)程,如炎癥,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移,動(dòng)脈粥樣硬化,多種結(jié)締組織疾病和重要臟器的進(jìn)行性纖維化等.二,基質(zhì)金屬蛋

7、白酶組織抑制劑結(jié)構(gòu)及功能基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)是一種能抑制MMPs活性的多功能因子家族,是體內(nèi)細(xì)胞分泌的一類(lèi)蛋白酶抑制劑,在間質(zhì)細(xì)胞與腫瘤組織中均可表達(dá)『3].它通過(guò)對(duì)MMPs的抑制,在正常細(xì)胞外基質(zhì)改建和各種病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用.目前已知TIMPs主要有4種.TIMP~1是分子量為28.5KD的糖蛋白,有184個(gè)氨基酸的6個(gè)分子間二硫鍵,由巨噬細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞產(chǎn)生,廣泛存在于組織和體液中,能被多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生.TIMP一2為分子量21KD的非糖基化蛋白.有194個(gè)氨基酸,多隨

8、MMP一2表達(dá)而表達(dá),很少受細(xì)胞因子誘導(dǎo).TIMP一3分子量為21KD,僅存在于ECM中可阻礙轉(zhuǎn)化的纖維母細(xì)胞對(duì)ECM的黏附,促進(jìn)非轉(zhuǎn)化細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化表型的表達(dá).TIMP一4分子量為22.6KD,有224個(gè)氨基酸.在心臟有高度表達(dá),在腎,胰,結(jié)腸,睪丸有低水平表達(dá),在肝,肺,腦,脾,甲狀腺等沒(méi)有表達(dá),具有器官特異性.TIMPs分子包括2個(gè)區(qū)域,N端區(qū)域有MMPs抑制活性,C端區(qū)域可能與明膠酶原的蛋白定位或復(fù)合物形成有關(guān).N端的前22個(gè)氨基酸保守性最強(qiáng),

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