腫瘤細(xì)胞的分子生物學(xué)與抗腫瘤策略

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1、腫瘤細(xì)胞的部分分子生物學(xué)問(wèn)題與抗腫瘤策略探索張海鵬1，張力2，李新兵1，李玉清1，劉慶梅1，張效云3，趙紅珊4，楊子軍1，楊明川5（1.涿鹿縣醫(yī)院神經(jīng)外科，075600河北涿鹿；2.河北北方學(xué)院藥學(xué)系，075000張家口；3.河北北方學(xué)院生物化學(xué)教研室，075000張家口；4.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系人類疾病基因研究中心，100191北京；5.河北省涿鹿縣中醫(yī)院普外科，075600河北涿鹿）[提要]本文提出機(jī)體細(xì)胞個(gè)體惡變?yōu)槟[瘤細(xì)胞而“獨(dú)立”于機(jī)體的細(xì)胞求生現(xiàn)象；多細(xì)胞真核生物起源于腫瘤細(xì)胞。提出激活有氧呼吸相關(guān)線粒體蛋白、調(diào)節(jié)因子基因之表達(dá)的抑制腫瘤甚至促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化的治療

2、策略，應(yīng)用維生素B1、輔酶Q10衍生物等等輔助治療。[關(guān)鍵詞]腫瘤；細(xì)胞，真核；進(jìn)化；基因，線粒體；自噬；肌萎縮側(cè)索硬化腫瘤的細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)對(duì)生命科學(xué)是十分重要的，也是臨床抗腫瘤治療的科學(xué)基礎(chǔ)。本文從進(jìn)化生物學(xué)角度，探討腫瘤細(xì)胞的部分分子生物學(xué)問(wèn)題與相應(yīng)的抗腫瘤策略。1.腫瘤細(xì)胞生物學(xué)在進(jìn)化生物學(xué)上的意義作為真核細(xì)胞的腫瘤（指惡性腫瘤）細(xì)胞卻以糖酵解為主要供能方式[1,2]，這有力地提示高等動(dòng)植物腫瘤細(xì)胞與原核細(xì)胞、生物的親緣性（這也是腫瘤細(xì)胞與機(jī)體正常細(xì)胞的在細(xì)胞生物學(xué)上的主要區(qū)別，這一點(diǎn)雖然早在1956年就由Warburg提出[1]，但以此用于臨床有效治療的文獻(xiàn)

3、很少）。而實(shí)驗(yàn)研究已發(fā)現(xiàn)，在心肌急性梗死中，心室肌細(xì)胞（已高度分化的細(xì)胞）糖酵解的關(guān)鍵酶類上調(diào)（而有氧代謝的關(guān)鍵酶下調(diào)）[3]。這無(wú)疑是一種細(xì)胞求生的本能調(diào)節(jié)和適應(yīng)。我們初步推測(cè)，腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞生物學(xué)上可能是：當(dāng)有毒物質(zhì)尚未達(dá)到致死劑量時(shí)，其通過(guò)“獨(dú)立”于（“叛逆”）機(jī)體而實(shí)現(xiàn)求生本能的現(xiàn)象（而多數(shù)有毒物質(zhì)可能有潛在的致瘤性）。也因此，既有偶然性（單基因突變尚不發(fā)生腫瘤）又有必然性（細(xì)胞求生的本能）的腫瘤細(xì)胞的發(fā)生，在進(jìn)化生物學(xué)上具有十分重要的意義。機(jī)體細(xì)胞個(gè)體惡變?yōu)槟[瘤細(xì)胞而“獨(dú)立”于機(jī)體的細(xì)胞求生現(xiàn)象，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞要比一般真核細(xì)胞生命力強(qiáng)特別是增殖傳代的能力強(qiáng)，這在真核

4、生物起源、進(jìn)化史上極其重要，因此我們初步推測(cè)多細(xì)胞的真核生物可能起源于腫瘤細(xì)胞！實(shí)驗(yàn)研究已發(fā)現(xiàn)，小鼠紅白血病細(xì)胞株FBL-3（腫瘤細(xì)胞）約0.64%自然分化為正常的單核細(xì)胞[4]，此有力地支持上述假說(shuō)；而經(jīng)檢索，植物機(jī)體同樣存在腫瘤現(xiàn)象[5]，此更有力地支持多細(xì)胞的真核生物可能起源于對(duì)環(huán)境適應(yīng)力更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞。真核生物的起源是進(jìn)化生物學(xué)的基本問(wèn)題。2.化學(xué)致癌：腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)過(guò)程在非致死劑量的毒物的持久作用下，線粒體有氧呼吸由此障礙，激活了腫瘤代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子——乏氧（低氧）誘導(dǎo)因子-1a（HIF-1a）[6]，HIF-1a可特異地阻斷糖酵解的終產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到線粒體[6

5、]；HIF1a進(jìn)而激活端粒酶[6]，促使細(xì)胞增殖，開(kāi)啟了細(xì)胞逐步惡化的進(jìn)程。同時(shí)，有氧代謝的障礙，一方面使細(xì)胞主要凋亡通路的線粒體通過(guò)其外膜蛋白FUNDC1發(fā)生線粒體自噬[7，8]而避免細(xì)胞凋亡，另一方面很可能使線粒體生成障礙，使細(xì)胞內(nèi)資源集中于進(jìn)一步加強(qiáng)的糖酵解。在這些互為因果的積累與自然選擇的過(guò)程中，自由基對(duì)DNA的氧化損傷、基因修復(fù)功能障礙和線粒體基因向核內(nèi)DNA的插入突變等等，最終促使DNA發(fā)————河北省科教基金項(xiàng)目（20020221）張海鵬，信箱：heapprenzcomhard@163.com5生足夠程度的突變（惡化為腫瘤細(xì)胞）——包括“持家基因”P(pán)53，后者

6、作為最重要的抑癌基因之一，也通過(guò)調(diào)節(jié)有氧呼吸與線粒體通路的細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抑癌、“持家”作用的[9]。腫瘤細(xì)胞的發(fā)生，遵循了代謝-基因-代謝的循環(huán)演進(jìn)過(guò)程。3.腫瘤的治療策略在體外，無(wú)論以物理的、化學(xué)的還是生物學(xué)的手段殺死腫瘤細(xì)胞，都十分容易，而臨床治療腫瘤卻十分困難，須對(duì)得失綜合評(píng)估。應(yīng)該說(shuō)，除急性早幼性粒細(xì)胞白血病等血液腫瘤外，腫瘤治療的效果難稱理想。而近幾年來(lái)很受重視的誘導(dǎo)凋亡，因腫瘤細(xì)胞比機(jī)體正常細(xì)胞更強(qiáng)的抗調(diào)亡的作用，前景并不樂(lè)觀[10]。路在何方？臨床治療腫瘤，首先應(yīng)針對(duì)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的主要區(qū)別（有氧呼吸障礙）；而從對(duì)微生物的化療看，應(yīng)該將殺滅腫瘤細(xì)胞與抑制腫

7、瘤細(xì)胞相結(jié)合，實(shí)行包括手術(shù)在內(nèi)的綜合抗瘤策略——包括有效地抗瘤下的攜瘤生存，包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的可能分化。3.1抗原蟲(chóng)及真菌藥物在抗瘤治療的應(yīng)用從進(jìn)化上腫瘤細(xì)胞與原蟲(chóng)、真菌有較近的親緣關(guān)系。因此，可以說(shuō)抗利什曼原蟲(chóng)的銻劑[11]、抗瘧原蟲(chóng)的氯喹[12]、青蒿素等已用于腫瘤治療是很有道理的。詹希美教授亦認(rèn)為對(duì)寄生蟲(chóng)的研究有助于為腫瘤等其他疾病的發(fā)生機(jī)制、治療提供參考依據(jù)[13]。一種黏桿菌產(chǎn)生的抗真菌聚酮化合物soraphenA，能優(yōu)先殺死惡性細(xì)胞[4,14]。3.2抑制線粒體自噬在40%～75%的乳腺癌、卵巢癌、前列