宮頸癌前病變中與p16ink4a蛋白表達(dá)的意義

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1、宮頸癌中p16INK4A蛋白表達(dá)的意義楊勝利陜西省渭南市婦幼醫(yī)院【摘要】　目的　檢測宮頸癌組織中p16NK4A蛋白表達(dá)狀況,探討p16NK4A蛋白與宮頸癌發(fā)生發(fā)展以及臨床病理指標(biāo)的關(guān)系。方法；采用免疫組化法檢測宮頸鱗癌組織中40例,宮頸上皮內(nèi)瘤病變（CIN）30例，宮頸癌旁正常宮頸組織25例中的p16NK4A表達(dá)。結(jié)果　p16INK4A在宮頸上皮內(nèi)瘤病變中陽性率86.6%，宮頸鱗癌組織中陽性率均呈100%表達(dá)。正常宮頸組織中為陰性。p16NK4A陽性反應(yīng)為細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)呈棕黃色。結(jié)論；p16基因在宮頸癌組織

2、中缺失和突變導(dǎo)致其表達(dá)降低,使p16抑癌功能喪失,特別是在DNA沒有被修復(fù)前過早進(jìn)入Ｓ期,造成宮頸上皮細(xì)胞異常增殖和分化失控,使宮頸上皮內(nèi)瘤病變細(xì)胞陽性逐漸增多。導(dǎo)致p16INK4A在子宮頸癌上皮組織全層表達(dá)。所以p16INK4A作為一種免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，應(yīng)用于宮頸癌及其上皮內(nèi)瘤病變（CIN）的診斷是很有應(yīng)用前景的?！娟P(guān)鍵詞】　宮頸鱗癌；p16NK4A蛋白；免疫組化宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。嚴(yán)重威脅著婦女的健康和生命，尤其是年輕婦女的宮頸癌的患病率逐年上升的趨勢。許多研究表明[1、2],認(rèn)為宮頸

3、癌變與高危型人類乳頭瘤病毒的持續(xù)感染密切相關(guān)。p16NK4A基因產(chǎn)物是細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制物,參與了HPV感染引起的宮頸病變持續(xù)性發(fā)展。通過免疫組化法p16NK4A蛋白在宮頸癌及其宮頸癌旁正常宮頸組織的表達(dá),以探討它們與宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。材料與方法1材料:收集本院及渭南市中心醫(yī)院2005年1月～2008年12月的宮頸標(biāo)本，宮頸鱗癌40例,宮頸上皮內(nèi)瘤（CIN）30例，宮頸癌旁正常宮頸組織25例,病理分期按WHO(2003)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行?；颊吣挲g在25～67歲,中位年齡為41歲。2方法

4、:免疫組化染色采用常規(guī)枸櫞酸緩沖液-微波抗原修復(fù)-SP法，p16NK4A鼠抗人單克隆抗體為美國SantaCruz公司產(chǎn)品，購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司,實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。3結(jié)果判定:p16NK4A以細(xì)胞核和(或)細(xì)胞漿中出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性細(xì)胞。以每個高倍視野下陽性染色的癌細(xì)胞數(shù)<5%為陰性(-),6%～25%為弱陽性(+),26%～50%為明顯陽性(++),>50%為強(qiáng)陽性(+++)。4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用SPSS1310軟件包分析數(shù)據(jù),用V2檢驗(yàn)。結(jié)　　果表1　p16NK4A在正常宮頸組織、宮

5、頸上皮內(nèi)瘤變、宮頸鱗癌組織中表達(dá)表達(dá)程度病變類型總例數(shù)--------------------------------------------------------------------------------------------------陽性率-++++++(%)———————————————————————————————————————正常宮頸組織25250000宮頸上皮內(nèi)瘤變304481486.6宮頸鱗癌組織4002929　100——————————————————————————————

6、————————3　討論p16基因定位于人染色體9p21區(qū)，所編碼的p16蛋白有132個氨基酸殘基組成，分子量為13.9kDa。其產(chǎn)物p16INK4A蛋白可與cycinD1競爭性結(jié)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4），特異性地抑制CDK4活性,當(dāng)p16INK4A基因發(fā)生突變時,致使細(xì)胞過度增殖,特別是在DNA沒有被修復(fù)前過早進(jìn)入Ｓ期。造成宮頸上皮細(xì)胞異常增殖和分化失控,在宮頸癌前病變組織中均存在p16INK4A蛋白異常表達(dá)。其失活機(jī)制以純合子缺失或異常甲基化為主。宮頸癌的發(fā)生與HPV感染密切相關(guān)[2,3]

7、,p16INK4A與pRb之間存在負(fù)反饋調(diào)節(jié),即pRb限制p16INK4A產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)濃縮,而HPVE7蛋白使pRb失活,使其對p16INK4A的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用喪失,從而,導(dǎo)致p16INK4A在宮頸癌前病變和宮頸癌中過度表達(dá)。本實(shí)驗(yàn)中,p16INK4A在宮頸上皮內(nèi)瘤中陽性率86.6%，宮頸鱗癌、原位癌組織中陽性率均呈100%表達(dá)。正常組織(細(xì)胞)中無陽性表達(dá),p16的表達(dá)升高與HPV的感染有關(guān)。除宮頸癌外,在與HPV感染有關(guān)的其他部位的腫瘤中,同樣存在p16的高表達(dá)[4-5],所以推測腫瘤細(xì)胞中p16的高表

8、達(dá)可能與HPV的感染有關(guān)。研究結(jié)果表明；p16INK4A表達(dá)的強(qiáng)度越高,提示在宮頸病變中,HPV16、18感染與p16INK4A的過度表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系。p16INK4A在宮頸上皮內(nèi)瘤病變、宮頸癌的陽性表達(dá)表明;p16基因在宮頸癌組織中缺失和突變導(dǎo)致其表達(dá)降低,使p16抑癌功能喪失,特別是在DNA沒有被修復(fù)前過早進(jìn)入Ｓ期,造成宮頸上皮細(xì)胞異常增殖和分化失控,最終與其他致癌因素一起導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生。使宮頸上皮內(nèi)瘤病變