伏立諾他方案簡(jiǎn)介

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1、評(píng)價(jià)伏立諾他膠囊治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者的有效性和安全性多中心、單臂臨床研究研究方案簡(jiǎn)介試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院（研究所）試驗(yàn)負(fù)責(zé)人：孫建方教授試驗(yàn)參加單位：(以下排名不分先后)北京協(xié)和醫(yī)院劉躍華教授解放軍空軍總醫(yī)院趙廣教授同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院黃長(zhǎng)征教授第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院郝飛教授上海瑞金醫(yī)院鄭捷教授中南大學(xué)湘雅醫(yī)院謝紅付教授廣東省人民醫(yī)院王群教授貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院陸洪光教授山東皮膚病醫(yī)院張福仁教授江蘇省人民醫(yī)院駱丹教授南通大學(xué)附屬醫(yī)院曹雙林教授統(tǒng)計(jì)單位：南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系于浩教授申辦單位：江蘇正大天晴藥業(yè)股

2、份有限公司伏立諾他膠囊治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤試驗(yàn)流程圖項(xiàng)目篩選期（-14-0）治療期（天）訪視1訪視2訪視3訪視4訪視5訪視……2w（14±2）4w（28±2）6w（42±2）8w（56±2）12w（84±2）或出組時(shí)每2個(gè)月隨訪1次基本資料簽知情同意書×病史×體格檢查×××××××ECOG×××××××癥狀體征觀察×××××××妊娠試驗(yàn)×影像學(xué)檢查××骨髓活檢分級(jí)需要時(shí)淋巴結(jié)活檢淺表淋巴結(jié)腫大時(shí)淺表淋巴結(jié)腫大時(shí)有效性觀察皮損組織學(xué)檢查×如臨床完全緩解如臨床完全緩解瘙癢癥狀評(píng)分×××××××靶皮損拍照×××××療效評(píng)價(jià)××××××安全性觀察血

3、常規(guī)××××××尿常規(guī)×××血生化××#×#×#×#×外周血涂片××凝血酶原時(shí)間、D-二聚體×必要時(shí)×必要時(shí)×××心電圖××***×不良事件評(píng)價(jià)××××××其它合并用藥×××××××藥物發(fā)放回收×（0天發(fā)放藥物）××××××*：心電圖必要時(shí)檢查；#：部分指標(biāo)，詳情請(qǐng)見方案。1背景介紹伏立諾他(vorinostat)在納摩爾濃度下（IC50＜86nm）抑制組蛋白脫乙?；?HDAC)1、2、3（第1類）和6（第2類）的酶活性。這些酶可催化蛋白質(zhì)中賴氨酸去乙酰化，其中包括組蛋白和轉(zhuǎn)錄因子。某些腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)HDACs的過度表達(dá)或HDACs對(duì)致瘤性轉(zhuǎn)

4、錄因子的異常增加，從而導(dǎo)致核心核小體組蛋白的低乙?；?。組蛋白低乙酰化與凝聚染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)以及基因轉(zhuǎn)錄的重復(fù)表達(dá)有關(guān)。抑制HDAC活性可以使組蛋白賴氨酸殘基富集從而導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)打開和轉(zhuǎn)錄激活。體外伏立諾他可以使乙?；M蛋白富集，引起細(xì)胞周期阻滯和/或某些轉(zhuǎn)化細(xì)胞的凋亡。伏立諾他抗腫瘤效應(yīng)的機(jī)制目前還沒有完全研究清楚。大量的實(shí)驗(yàn)研究和臨床結(jié)果表明伏立諾他對(duì)多種腫瘤具有較好的療效，與其它腫瘤藥聯(lián)合用藥具有明顯的協(xié)同作用，目前對(duì)各種腫瘤的治療研究還在繼續(xù)深入當(dāng)中。伏立諾他膠囊是Merck公司開發(fā)的世界上第一個(gè)抑制組蛋白脫乙?；傅男滦涂拱┧?，2006

5、年10月6日美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于經(jīng)兩次系統(tǒng)治療或治療后病情仍有進(jìn)展、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）患者的治療。伏立諾他的毒性較小，其安全性和有效性的證據(jù)來(lái)自兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。對(duì)接受其他藥物治療后又復(fù)發(fā)的107名CTCL患者，按皮膚損傷評(píng)分等級(jí)的改善確定的標(biāo)準(zhǔn)分析，接受伏立諾他治療的30%患者有所改善，療效平均持續(xù)168天。不考慮因果關(guān)系，兩項(xiàng)臨床研究中86例CTCL患者出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件包括肺栓塞和深靜脈血栓、血小板減少和貧血。常見不良事件有胃腸癥狀（包括腹瀉，惡心，食欲減退，嘔吐和便秘）。3入選標(biāo)準(zhǔn)3.1年齡18

6、-75歲，性別不限；如為育齡期婦女必須進(jìn)行嚴(yán)格有效的避孕措施；3.2組織學(xué)確診的蕈樣肉芽腫的病人；3.3至少采用過兩種系統(tǒng)治療（包括維甲酸類藥物、干擾素、單藥或聯(lián)合化療、全身電子線照射、體外光分離置換法等）后無(wú)緩解（包括治療緩解期短于30天）或緩解后復(fù)發(fā)的患者；3.4距末次放療、化療或手術(shù)等抗癌治療至少間隔3周以上；3.5體力狀態(tài)：ECOG行為能力評(píng)估：0-2級(jí)；預(yù)計(jì)生存期≥3月；3.6無(wú)其他惡性腫瘤病史；5研究步驟及用藥說明1藥品來(lái)源伏立諾他膠囊，規(guī)格：100mg/粒，批號(hào)：100201，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。2藥物用法用量伏立

7、諾他膠囊400mg，每日1次口服，與食物同時(shí)服用。12周作為本次研究的觀察周期；12周后對(duì)疾病穩(wěn)定（SD）或更好的患者繼續(xù)免費(fèi)提供藥物至疾病進(jìn)展（PD）或需要合并使用其他影響療效判斷的藥物時(shí)。3劑量調(diào)整如果患者對(duì)本品不耐受，劑量可調(diào)整降至每日300mg，與食物同時(shí)服用。如果需要，劑量可進(jìn)一步降至每周5天給予本品，每日300mg，與食物同時(shí)服用。5合并用藥伏立諾他與其它HDAC抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)有報(bào)道出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少和胃腸道出血。研究期間禁止進(jìn)行任何可能影響療效判的其他治療，包括全身電子線照射、體外光分離置換法，禁止使用任何可能影響療效判的其

8、他藥物，包括維甲酸類藥物、干擾素、單藥或聯(lián)合化療藥物、系統(tǒng)及外用糖皮質(zhì)激素。如患者目前已經(jīng)長(zhǎng)期連續(xù)服用10mg以下的強(qiáng)的松或等效糖皮質(zhì)激素者可繼續(xù)使用，但試驗(yàn)期間用