dna的損傷、修復(fù)和突變

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1、分子生物學(xué)玉林師范學(xué)院生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院林謙2013.9.第5章DNA的損傷、修復(fù)和突變DNA存儲(chǔ)著生物體賴以生存和繁衍的遺傳信息，因此維護(hù)DNA分子的完整性對(duì)細(xì)胞至關(guān)重要。外界環(huán)境和生物體內(nèi)部的因素都經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致DNA分子的損傷或改變，而且與RNA及蛋白質(zhì)可以在胞內(nèi)大量合成不同，一般在一個(gè)原核細(xì)胞中只有一份DNA，在真核二倍體細(xì)胞中相同的DNA也只有一對(duì)，如果DNA的損傷或遺傳信息的改變不能更正，對(duì)體細(xì)胞就可能影響其功能或生存，對(duì)生殖細(xì)胞則可能影響到后代。DNA損傷的后果信號(hào)傳導(dǎo)異常長(zhǎng)期效應(yīng)老化腫瘤疾病DNA修復(fù)機(jī)制短期效應(yīng)異常增生和代謝生理功能紊亂細(xì)胞死

2、亡細(xì)胞增殖減少基因表達(dá)異?；蚪M不穩(wěn)定所以在進(jìn)化過程中生物細(xì)胞所獲得的修復(fù)DNA損傷的能力就顯得十分重要，也是生物能保持遺傳穩(wěn)定性之奧秘所在。在細(xì)胞中能進(jìn)行修復(fù)的生物大分子也就只有DNA，反映了DNA對(duì)生命的重要性。另一方面，在生物進(jìn)化中突變又是與遺傳相對(duì)立統(tǒng)一而普遍存在的現(xiàn)象，DNA分子的變化并不是全部都能被修復(fù)成原樣的，正因?yàn)槿绱松锊艜?huì)有變異、有進(jìn)化。5.1DNA損傷及其修復(fù)DNA與其他生物大分子一樣會(huì)遇到各種因素造成的損傷。DNA損傷如果不修復(fù)，不僅會(huì)影響到DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，還可能導(dǎo)致細(xì)胞的癌變或早衰甚至死亡。為避免DNA損傷的不良后果，細(xì)胞往往

3、會(huì)盡量修復(fù)DNA損傷，而不是簡(jiǎn)單地將其水解，因?yàn)橐粋€(gè)細(xì)胞內(nèi)的同一種DNA分子不像蛋白質(zhì)和RNA那樣有多個(gè)拷貝，如果將其水解，細(xì)胞也就失去了存在的基礎(chǔ)；此外，DNA的互補(bǔ)雙螺旋結(jié)構(gòu)使受損傷的DNA分子很容易修復(fù)。5.1.1導(dǎo)致DNA損傷的因素及損傷類型導(dǎo)致DNA損傷的因素包括細(xì)胞內(nèi)的和環(huán)境中的因素。細(xì)胞內(nèi)的因素：DNA結(jié)構(gòu)本身的不穩(wěn)定；DNA復(fù)制過程中自然發(fā)生的錯(cuò)誤，主要是堿基錯(cuò)配；細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)帶來的破壞作用。環(huán)境因素：化學(xué)因素——化學(xué)誘變劑；物理因素——紫外輻射、離子輻射。DNA損傷可分為堿基損傷和DNA鏈的損傷。圖5-1DNA分子上可能遭遇到的

4、各種損傷堿基損傷有5個(gè)亞類堿基丟失由水分子進(jìn)攻DNA分子上連接堿基和核糖間的糖苷鍵引起，以脫嘌呤最為普遍。黃曲霉毒素B1能加劇此反應(yīng)，導(dǎo)致癌癥。(2)堿基轉(zhuǎn)換含有氨基的堿基自發(fā)地或在某些化學(xué)試劑的作用下發(fā)生了脫氨基反應(yīng)。(3)堿基修飾某些試劑直接作用堿基，如烷基化試劑修飾鳥嘌呤產(chǎn)生6-烷基鳥嘌呤，活性氧ROS修飾鳥嘌呤和胸腺嘧啶分別產(chǎn)生8-氧鳥嘌呤和胸腺嘧啶乙二醇。圖5-2活性氧造成的堿基損傷(4)堿基交聯(lián)紫外線照射可導(dǎo)致DNA鏈上相鄰的嘧啶堿基，主要是T之間形成環(huán)丁烷嘧啶二聚體或6-4光產(chǎn)物。(5)堿基錯(cuò)配引起錯(cuò)配的原因有DNA復(fù)制過程中4種脫氧核苷三磷

5、酸濃度的失調(diào)、堿基的互變異構(gòu)或堿基之間的差別不足以讓聚合酶正確區(qū)分。盡管聚合酶可糾正大部分錯(cuò)配的堿基，但仍有“漏網(wǎng)之魚”。DNA鏈的損傷又分為3個(gè)亞類：(1)鏈的斷裂單鏈斷裂和雙鏈斷裂，由離子輻射(X射線、射線)和某些化學(xué)試劑的作用，如博來霉素。鏈斷裂是極嚴(yán)重的損傷，當(dāng)DNA出現(xiàn)太多的裂口(特別是雙鏈裂口)時(shí)，往往難以修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。癌癥放療的原理就在于此。(2)DNA鏈的交聯(lián)一些雙功能試劑導(dǎo)致DNA發(fā)生鏈間交聯(lián)，如順鉑和絲裂霉素。(3)DNA與蛋白質(zhì)之間的交聯(lián)紫外線可誘導(dǎo)DNA與結(jié)合在其上的蛋白質(zhì)之間形成共價(jià)交聯(lián)。圖5-4離子輻射引起的DNA鏈斷裂5

6、.1.2DNA的修復(fù)機(jī)制盡管DNA損傷的形式很多，但細(xì)胞內(nèi)存在十分完善的修復(fù)系統(tǒng)?；旧厦恳环N損傷在細(xì)胞內(nèi)都有相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)(有時(shí)不止一種)。細(xì)胞內(nèi)的絕大多數(shù)修復(fù)系統(tǒng)將損傷的核苷酸與周圍的正常核苷酸一起切除，以另一條互補(bǔ)鏈上正常的核苷酸序列為模板，重新合成核苷酸，取代原來異常的核苷酸。5.1.2.1直接修復(fù)也稱損傷逆轉(zhuǎn)，不切除受損傷的堿基，而是直接將其逆轉(zhuǎn)為正常的堿基。5.1.2.1.1嘧啶二聚體的直接修復(fù)嘧啶二聚體是一種極常見的損傷，導(dǎo)致DNA雙螺旋發(fā)生扭曲，影響到DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。既可被直接修復(fù)，也可被切除修復(fù)。參與直接修復(fù)的是DNA光復(fù)活酶(phot

7、oreactivatingenzyme)或光裂解酶(photolyase)。在可見光的存在下，DNA光解酶(photolyase，光復(fù)活酶)可將環(huán)丁烷二聚體再分解為單體。這些酶含有可吸收藍(lán)光并將能量轉(zhuǎn)移到待切環(huán)丁烷環(huán)中的輔基。E.coli的光解酶含有2個(gè)色素分子，N5，N10-次甲基四氫葉酸和還原性的黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)。光復(fù)活對(duì)嘧啶二聚體是專一性的。是損傷被“直接修復(fù)”的一種例子，是無差錯(cuò)的。光復(fù)活是針對(duì)紫外線引起DNA損傷而形成的胸腺嘧啶二聚體，在損傷部位進(jìn)行修復(fù)的修復(fù)途徑。光復(fù)活作用在可見光的活化下，由光復(fù)活酶(PR酶,又稱光解酶)，催化胸腺

8、嘧啶二聚體分解成為單體。PR酶先與DNA鏈上的胸腺嘧啶二聚體結(jié)合成