抗菌藥物及細(xì)菌耐藥性

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1、第六章細(xì)菌的耐藥性一、抗菌藥物概念1.抗菌藥物:指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成的藥物。2.抗生素:微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物?？股胤肿恿啃。蜐舛染湍馨l(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。第一節(jié)抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制二、抗菌藥物的種類（一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類：1.β-內(nèi)酰胺類（β-lactam）化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺抗生素分子側(cè)鏈的組成形式多樣，形成了抗菌譜不同、臨床藥理學(xué)特性各異的多種不同β-內(nèi)酰胺抗生素。包括：青霉素（

2、penicillin）類：青霉素G、甲氧西林等。頭孢菌素（cephalosporin）類：頭孢唑啉等。頭霉素：如頭孢西丁。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：如氨曲南。碳青霉素烯類：亞胺培南與西司他丁合用稱泰能。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：如舒巴坦棒酸使酶失活。2.大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類（aminoglycosides）鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類（tetracycline）四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等。5.氯霉素類（chloramphenic）包括氯霉素、甲砜霉素。6.化學(xué)合成的抗菌藥物磺胺類：磺胺嘧啶（SD）、復(fù)方新諾明（SMZco）等。喹諾酮類：包括氟哌酸、環(huán)

3、丙沙星等。7.其他抗結(jié)核藥物：利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。多肽類抗生素：多粘菌素類、萬古霉素、桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。（二）按生物來源分類1.細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素如多粘菌素和桿菌肽。2.真菌產(chǎn)生的抗生素如青霉素及頭孢菌素等。3.放線菌產(chǎn)生的抗生素放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來源。其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的抗生素最多。常見的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。三、抗菌藥物的作用機(jī)制表6-1抗菌藥物的主要作用部位喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類兩性霉素B萬古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類β-內(nèi)酰胺類

4、核酸合成細(xì)胞蛋白合成細(xì)胞膜滲透性細(xì)胞壁β-內(nèi)酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)，阻止肽聚糖鏈的交叉連結(jié)，使細(xì)菌無法形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。β-內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBP）共價(jià)結(jié)合。該蛋白質(zhì)是青霉素作用的主要靶位，當(dāng)PBPs與青霉素結(jié)合后，導(dǎo)致了肽聚糖合成受阻?？梢砸种妻D(zhuǎn)肽酶活性，使細(xì)菌的細(xì)胞壁形成受阻細(xì)菌一旦失去細(xì)胞壁的保護(hù)作用，在相對(duì)低滲環(huán)境中會(huì)變形、裂解而死亡。1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成有兩種機(jī)制：①某些抗生素分子（如多粘菌素類）呈兩極性，親水端與細(xì)胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌胞膜裂開，胞內(nèi)成分外漏，細(xì)菌死亡。②兩性霉素

5、B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合成，均致細(xì)胞膜通透性增加。細(xì)菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對(duì)細(xì)菌無效。2.損傷細(xì)胞膜的功能,增加細(xì)胞膜的通透性氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類3.抑制蛋白質(zhì)的合成抗生素可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，作用部位及作用時(shí)段各不相同。細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受阻。30S亞基抑制藥50S亞基抑制藥4.抑制核酸（DNA/RNA）合成喹諾酮類：作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶，抑制細(xì)菌繁殖。利福平（RFP）：與依賴DNA的RNA多聚酶結(jié)合，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄?；前奉愃幬铮号c對(duì)氨基苯甲酸（PABA）的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，

6、使二氫葉酸合成減少，影響核酸的合成，抑制細(xì)菌繁殖?？股乜赏ㄟ^影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥性（drugresistance）亦稱抗藥性，是指細(xì)菌對(duì)某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對(duì)抵抗性。耐藥性的程度：用某藥物對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。一、細(xì)菌耐藥性分類：遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。固有耐藥性（intrinsicresistance）：指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物天然不敏感，亦稱為天然耐藥性。固有耐藥性細(xì)菌的耐藥基因來自親代，存在于其染色體上，具有種屬

7、特異性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥。固有耐藥性始終如一并可預(yù)測(cè)。抗菌藥物對(duì)細(xì)菌起作用的首要條件是細(xì)菌必須具有該藥物的靶位。如：二性霉素B可與真菌細(xì)胞膜的固醇類結(jié)合，改變其通透性，發(fā)揮抗真菌作用。細(xì)菌細(xì)胞膜則無固醇類，故對(duì)二性霉素B具有固有耐藥性。獲得耐藥性（acquiredresistance）1.獲得耐藥性概念：指細(xì)菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得了耐藥性表型。細(xì)菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因（作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化）。正常情況下，在原先對(duì)藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物有耐藥性的菌株，這是獲得