鐵代謝與心血管損傷的研究進(jìn)展

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1、鐵是人體所必需的微量元素，在許多生理生化過程中發(fā)揮著重要作用。以往對(duì)鐵與健康關(guān)系的研究多注意鐵缺乏的危害，近年來有關(guān)鐵過負(fù)荷引起的健康問題尤其是心血管損傷相關(guān)疾病越來越引起人們的關(guān)注。已有研究表明，體內(nèi)鐵過負(fù)荷與心血管損傷相關(guān)疾病的發(fā)生顯著相關(guān)〔1〕，鐵過負(fù)荷是導(dǎo)致心血管損傷相關(guān)疾病發(fā)生的一種重要因素。本文就心臟鐵代謝及其與心血管損傷相關(guān)疾病的關(guān)系進(jìn)展作一綜述。　　1?鐵的含量及生理作用???　　鐵是人體必需的微量元素之一，正常人體含鐵量男性平均約3.8g，女性約2.3g，男性稍高于女性。體內(nèi)的鐵按其功能可分為必需與非必需兩種。必需鐵占體內(nèi)鐵總量的70%，存在于血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶類、

2、輔助因子和運(yùn)輸鐵中；非必需鐵則作為體內(nèi)的儲(chǔ)備鐵，主要以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式存在于肝、脾和骨髓等器官組織中。正常生理?xiàng)l件下，細(xì)胞通過轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白受體途徑獲得鐵，并將大部分?jǐn)z取的鐵供給線粒體，用于細(xì)胞色素和肌紅蛋白等血紅素蛋白以及含鐵酶等非血紅蛋白的合成；其余部分則合成鐵蛋白。與其他組織一樣，在心臟中也存在著大量與鐵的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存及利用有關(guān)的蛋白，所以心肌能夠快速、有效地利用胞漿內(nèi)的鐵。當(dāng)機(jī)體鐵含量超過鐵蛋白的貯存能力時(shí)，鐵首先貯存在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)直到飽和〔2〕，然后過量的鐵積累在心臟等器官，當(dāng)這些器官中的自由鐵含量高于該器官的安全貯存能力時(shí)就會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)，最終使該器官功能紊亂。鐵的

3、主要生理功能〔3〕包括：(1)合成血紅蛋白和肌血紅蛋白；(2)構(gòu)成各種酶的必需成分；(3)參與DNA的合成；(4)參與細(xì)胞的增殖；(5)參與電子傳遞；(6)參與激素的合成或增強(qiáng)激素的作用，使各種激素與維生素有不同的特異功能；(7)維護(hù)機(jī)體正常免疫功能，鐵能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞殺菌及吞噬功能，維護(hù)T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖、分化及抗體的產(chǎn)生?！　??鐵轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白在心臟鐵代謝中的作用???　　心臟鐵代謝的平衡取決于心臟鐵轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白，由于這些蛋白的正常表達(dá)和相互協(xié)作，心臟鐵水平才得以保持在正常的生理范圍內(nèi)。心臟鐵攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)可通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體依賴途徑和非轉(zhuǎn)鐵蛋白受體依賴途徑介導(dǎo)。轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin

4、g，Tf)和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferringreceptor，TfR)途徑：在轉(zhuǎn)鐵蛋白受體依賴途徑中，三價(jià)鐵首先與Tf結(jié)合，兩者的結(jié)合物再與細(xì)胞表面的TfR結(jié)合，之后經(jīng)過內(nèi)吞、酸化、釋放和移位等步驟進(jìn)入胞漿，最終被細(xì)胞利用，合成血紅蛋白及其他物質(zhì)。???　　近年來，人們發(fā)現(xiàn)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白DMT1、Dcytb、FP1、CP和HP在心臟內(nèi)均有表達(dá)〔4〕，并且HP在心臟中表達(dá)極高〔5〕，因此推測(cè)心臟內(nèi)可能存在類似小腸鐵吸收的非轉(zhuǎn)鐵蛋白受體途徑。小腸的三價(jià)鐵首先在Dcytb的作用下還原成二價(jià)鐵，再由DMT1將其由腸腔轉(zhuǎn)運(yùn)入小腸絨毛上皮細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鐵一方面可以儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)，還可以通過HP與

5、小腸基底膜的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白FP1共同作用將鐵由腸上皮細(xì)胞釋放進(jìn)入血液循環(huán)?！　??鐵在自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化形成中的作用???　　OH·是體內(nèi)最具有損傷性的自由基，機(jī)體的OH·基本上都是由O2和H2O2在過渡態(tài)金屬鐵存在下通過Fenton反應(yīng)、HaberWeiss反應(yīng)所產(chǎn)生。OH·也是脂質(zhì)過氧化作用的主要引發(fā)劑，而心肌細(xì)胞內(nèi)鐵增加可引起心肌功能受損和脂質(zhì)過氧化程度增高〔6〕。心肌線粒體經(jīng)H2O2/FeSO4體系產(chǎn)生OH·以后，用自旋捕捉劑4POBN和ESR可成功地檢測(cè)到脂類自由基，表明OH·這種異常活潑的反應(yīng)粒子通過特有的鏈鎖式反應(yīng)，攻擊心肌線粒體脂雙層磷脂中豐富的不飽和脂肪酸，產(chǎn)生脂質(zhì)過

6、氧化，從而導(dǎo)致心肌線粒體膜脂物理狀態(tài)的變化，這些微觀物理狀態(tài)的變化會(huì)導(dǎo)致線粒體膜功能的損傷，如通透性、物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)的傳遞等，氧化磷酸化效率和呼吸控制率的顯著降低反映了線粒體膜能量轉(zhuǎn)換功能的異常。線粒體結(jié)構(gòu)和功能的破壞會(huì)進(jìn)一步影響整個(gè)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡及組織壞死〔7〕?！　??人體鐵過負(fù)荷引起的心臟病理變化???　　各種原因所導(dǎo)致的人體鐵過負(fù)荷臨床并不罕見，往往會(huì)損傷機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)，早期即可傷及心臟。一般認(rèn)為，鐵引起心血管疾病是通過低密度脂蛋白的氧化和內(nèi)皮功能紊亂造成的〔8〕。在心肌細(xì)胞水平上，鐵沉積在心肌細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，而心臟神經(jīng)細(xì)胞及血管內(nèi)均未見鐵的沉積。鐵的沉積會(huì)引起心肌

7、細(xì)胞動(dòng)作電位幅度降低、鈉電流內(nèi)流減弱、暫時(shí)性外向鉀電流增加，同時(shí)會(huì)引起心肌細(xì)胞壞死，心肌纖維消失并導(dǎo)致間質(zhì)纖維化和局灶性鈣化。心臟鐵沉積過多的病人往往產(chǎn)生心律失常，包括陣發(fā)性房性心動(dòng)過速、房撲、房顫、室性早搏、房室傳導(dǎo)阻滯等癥狀。超聲波檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，心臟鐵沉積患者左心房及其他房室的擴(kuò)大，收縮功能失調(diào)。體內(nèi)總鐵的輕度升高與心肌梗死呈正相關(guān)，鐵能夠使低密度脂蛋白氧化從而加劇了動(dòng)脈粥樣硬化?！　??鐵含量與