腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在長時程增強(qiáng)中的作用

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1、word格式論文腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在長時程增強(qiáng)中的作用【關(guān)鍵詞】腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子長時程增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶綜述腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brainderivedneurotrophicfactor,BDNF）是由德國神經(jīng)生物學(xué)家Barde及同事，于1982年首次從豬腦中分離純化出的有促進(jìn)神經(jīng)生長活性的一種蛋白質(zhì)，它對周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的存活和發(fā)育均發(fā)揮重要作用。近年來研究表明，BDNF通過允許和指導(dǎo)方式參與長時程增強(qiáng)（Longtermpotentiation，LTP），在學(xué)習(xí)和記憶過程中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)將研究綜述如下。1BDNFBDNF分子單

2、體是由119個氨基酸殘基組成的分泌型成熟多肽，蛋白等電點(diǎn)為9.99。BDNF的相對分子質(zhì)量為13500，主要由β折疊和無規(guī)則二級結(jié)構(gòu)組成，含有3個二硫鍵。它主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)，廣泛分布在大腦皮質(zhì)、海馬、基底前腦、紋狀體、隔區(qū)、下丘腦、小腦、腦干及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，其中以海馬和皮層含量最高。神經(jīng)細(xì)胞表面存在兩類BDNF受體，一類是低親和力受體，為相對分子質(zhì)量約為75000的跨膜蛋白P75，它可與神經(jīng)營養(yǎng)素家族所有的因子結(jié)合；第二類受體屬于酪氨酸蛋白激酶（tyrosinerelatedreceptorkinase，Trk），包括TrkA、Trk

3、B和TrkC，其中TrkB與BDNF親和力最大，是BDNF主要的功能性受體。BDNF不僅在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中維持神經(jīng)元的功能，而且在神經(jīng)元損傷后的再生修復(fù)以及防止神經(jīng)細(xì)胞退行性變等諸多方面發(fā)揮作用。2LTPword格式論文2.1LTP概述LTP是指在條件刺激（多為較高頻率的強(qiáng)直刺激）后，相同的測試刺激誘發(fā)突觸反應(yīng)長時間明顯增強(qiáng)的現(xiàn)象。這種突觸反應(yīng)在不同實驗條件下可以有不同的表現(xiàn)形式，如可以是場電位、群體興奮性突觸后電位、群體峰電位和興奮性突觸后電位（excitatorypostsynapticpotential，EPSP）等。LTP既能長期

4、保持，又能迅速改變，已成為突觸水平上研究學(xué)習(xí)和記憶的分子模型。根據(jù)LTP發(fā)生的時間和機(jī)制不同，可以將其分為早發(fā)性LTP（earlyLTP，ELTP）和晚發(fā)性LTP（lateLTP，LLTP）。單串的高頻刺激（highfrequencystimulation，HFS）通過NMDA受體的Ca2＋內(nèi)流和蛋白磷酸化而引起的突觸修飾[1]誘發(fā)ELTP，持續(xù)12h；重復(fù)HFS通過與長時程記憶（Longtermmemory，LTM）相似的機(jī)制，合成新的蛋白質(zhì)誘發(fā)LLTP，持續(xù)68h。2.2LTP與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系LTP與學(xué)習(xí)記憶有相互促進(jìn)作用

5、，LTP的誘導(dǎo)或阻斷會改變學(xué)習(xí)記憶的能力，在學(xué)習(xí)記憶的過程中也會引起相應(yīng)的LTP變化。有研究者[1]在海馬突觸可塑性與年齡相關(guān)的記憶下降的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，易化LTP的誘導(dǎo)可改善老年鼠的記憶能力；阻斷LTP的誘導(dǎo)可直接影響海馬依賴性學(xué)習(xí)行為的獲得。通過訓(xùn)練動物在Y型迷宮內(nèi)進(jìn)行分辨回避反應(yīng)的學(xué)習(xí)，記憶保持好的動物L(fēng)TP效應(yīng)顯著增大，記憶保持差的動物L(fēng)TP效應(yīng)增大不明顯。也有研究發(fā)現(xiàn)LTP與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系不十分密切。Saucier等[2]用NMDA受體的特異性阻斷劑NPC17742完全阻斷NMDA介導(dǎo)的LTP之后，只要對任務(wù)要求熟悉的大鼠，即使沒有

6、經(jīng)過訓(xùn)練其空間學(xué)習(xí)記憶能力仍不會受影響。Daniel等[3]在GluR1亞型缺陷大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，LTP的誘導(dǎo)受到限制，但空間學(xué)習(xí)和記憶能力表現(xiàn)正常?？傊?，LTP與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系十分復(fù)雜，就目前研究結(jié)果，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為LTP是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)之一。3BDNF在LTP中的作用word格式論文3.1BDNF參與調(diào)節(jié)LTP實驗證據(jù)在體和離體實驗均證實BDNF參與調(diào)節(jié)LTP。BDNF和其受體TrkB結(jié)合后能誘導(dǎo)海馬顆粒細(xì)胞產(chǎn)生持續(xù)的LTP；給予海馬顆粒細(xì)胞能產(chǎn)生持久LTP的刺激，可誘導(dǎo)BDNF和TrkBmRNA的表達(dá)。記憶鞏固之前，將BDNF反義寡

7、核苷酸直接注入海馬齒狀回后，大鼠的記憶保持明顯受到損害，齒狀回的BDNFmRNA水平明顯下降，而且EPSP幅度和斜率也顯著減弱，提示海馬BDNF基因的表達(dá)在LTP的形成和記憶鞏固過程中起著重要作用[4]。AlEisa等[5]研究結(jié)果表明，尼古丁能通過增加CA1區(qū)BDNF蛋白的表達(dá)，使壓力導(dǎo)致的CA1區(qū)LTP的損害得到恢復(fù)。給予外源性的BDNF，能夠保護(hù)海馬LTP及空間學(xué)習(xí)、記憶功能不受壓力的損害[6]。Abidin等[7]通過基因敲除方法發(fā)現(xiàn)，BDNF表達(dá)降低到接近50％時，可減弱重復(fù)刺激引起的突觸前谷氨酸釋放的效能，損害視覺皮層突觸前的L

8、TP。BDNF的分泌是LTP興奮依賴性的，并且由突觸后神經(jīng)元釋放。Hartmann等[8]將BDNF與綠色熒光蛋白（greenfluorescentprotEIn，GFP）相連，