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1、生物芯片——希望之光基因組研究的目的是提供生物學(xué)家等同于化學(xué)元素周期表作用的“生物元素周期表”——標(biāo)明組成生命體所有基因的結(jié)構(gòu)及功能，并能闡明其相互內(nèi)在關(guān)系及多層次分類的生物信息表。而在短短的十年前，人們還認(rèn)為這僅僅是個幻想?；瘜W(xué)元素周期表僅由數(shù)百種元素組成，但由其所形成的生物有機(jī)體數(shù)量卻是巨大的——數(shù)以千計的細(xì)菌及千萬種的哺乳動物。而基因組圖譜的測序則遠(yuǎn)遠(yuǎn)地超過之而占據(jù)主導(dǎo)地位：目前，已經(jīng)達(dá)到百萬堿基，在不遠(yuǎn)的將來，將達(dá)到十億堿基的水平。下一步目標(biāo)是揭示其內(nèi)在關(guān)系和規(guī)則?；瘜W(xué)元素周期表以元素的特性定義其在表中的行列位置，并進(jìn)而能預(yù)示元素亞原子結(jié)構(gòu)秘密。
2、依此類推，組成生物體的約十萬個基因也會根據(jù)其特性而排列組合。生物元素周期表將不局限于二維，其在生物發(fā)育及基因表達(dá)的各階段具有共性和個性；編碼及調(diào)節(jié)區(qū)中主要的DNA序列；各物種及亞群中多樣性變化；發(fā)育、生理反應(yīng)及疾病時的RNA表達(dá)的時間及地點；蛋白產(chǎn)物亞細(xì)胞定位及分子間相互作用。而傳統(tǒng)的從基因到基因（gene-by-gene）的研究方法已經(jīng)無法完成以上如此復(fù)雜的工作，非常有必要對生物進(jìn)程從全局的觀念（globalviews）進(jìn)行理解，也就是同時解析生物體相關(guān)所有組份。生物芯片首次提供了對這種全局觀念的解決之道。它提供了系統(tǒng)地揭示DNA和RNA變化的方法，有
3、可能成為未來生物學(xué)研究和臨床診斷的通用手段。其廣闊的應(yīng)用前景極大地吸引了眾多的公共及私人企業(yè)中的目光，將其發(fā)展的重點定位在以生物芯片為基礎(chǔ)的生物信息學(xué)研究和開發(fā)領(lǐng)域之中。圖1技術(shù)背景： 追朔到一個多世紀(jì)之前，EdSouthern先生發(fā)現(xiàn)被標(biāo)記的核酸分子能夠與另一被固化的核酸分子酸對雜交。因此，Southernblot可被看做是最早的生物芯片。稍后，人們又發(fā)明了以各種膜片為基礎(chǔ)的克隆庫掃描技術(shù)，它引入了克隆與雜交信號——對應(yīng)關(guān)系的概念。再一次的進(jìn)步是克隆庫的分格處理技術(shù)，即先將其分布在微孔板的微孔中，然后粘貼到膜片的固定位置上，這樣，每個克隆可以被識別并
4、且其相關(guān)特征也會不斷積累。這之后，大量的實驗隨之興起，通過將mRNA與分格固化在尼龍膜上的cDNA庫雜交，多家實驗室進(jìn)行了表達(dá)分析實驗。雖然其思路合理，但要真正實現(xiàn)仍然有許多困難?！ 煞N關(guān)鍵技術(shù)的發(fā)明排除了生物芯片實用化的障礙，并使得其應(yīng)用突飛猛進(jìn)，日新月異。其一是非孔的固相支持物如玻璃片的使用，它使得微量和熒光檢測技術(shù)的實現(xiàn)成為可能?？梢酝ㄟ^高速機(jī)械手和連續(xù)點樣技術(shù)將10,000個cDNA均勻等距離地點在一塊常用的顯微鏡載玻上，并與雙標(biāo)記的探針雜交。信號的強(qiáng)弱用共聚焦的芯片檢測器測量（圖1），PatBrown及其同事所最先發(fā)明了這種方法。其二是高密度
5、原位合成寡聚核甘酸的方法SteveFodor及同事采用半導(dǎo)體制造中的光板印刷屏蔽技術(shù)而生產(chǎn)芯片，其在僅20平方微米上可以合成達(dá)400，000個目的寡聚核甘酸。其它還有采用微噴技術(shù)進(jìn)行原位合成的嘗試。圖2 就目前生物芯片制作點樣系統(tǒng)的設(shè)計性能而言，應(yīng)該達(dá)到的指標(biāo)包括：多針頭自動同時取樣，取樣板既可以是96孔板，也可以是384孔板；單針取樣量為250到500n1；每次點樣量為100到150ul；點樣直徑為100到150um；系統(tǒng)點樣分辨率達(dá)到10um；系統(tǒng)可以直接通過程序控制進(jìn)行連續(xù)點樣操作；為使點樣精度保持恒定，其固相介質(zhì)如玻璃片必須通過適當(dāng)機(jī)制進(jìn)行位置
6、固定；各類型針尖必須具備單次取樣連續(xù)點樣的功能。系統(tǒng)最重要的要求是必須達(dá)到高通量和高精度的要求。目前已經(jīng)商業(yè)化的產(chǎn)品中，以Cartesian公司Pixsys系列點樣產(chǎn)品最具代表性。完全能夠滿足對生物芯片制作系統(tǒng)設(shè)計的完整要求。 新一代生物芯片技術(shù)目前仍然處于萌芽時期。原因在于眾多的科學(xué)文獻(xiàn)僅僅在探討生物芯片技術(shù)本身而不是其真正應(yīng)用研究工作，其技術(shù)手段本身也僅在少數(shù)幾家實驗室建立，對多數(shù)實驗室來說，組建生物芯片設(shè)備及后期購買芯片設(shè)備的投資也相當(dāng)昂貴。但無論如何，隨著經(jīng)濟(jì)狀況的進(jìn)一步改善，芯片市場的自由競爭的加劇，以及時間的延續(xù)，正像最初計算機(jī)CPU的發(fā)展
7、過程一樣，以上的問題會得到根本的解決。圖3RNA表達(dá)研究 目前大多數(shù)有關(guān)生物芯片的研究項目主要集中在對RNA表達(dá)水平的檢測。其突出的進(jìn)展體現(xiàn)在對Saccharomycescerevisiae酵母的研究中。隨著酵母全基因組序列的探明，人們已經(jīng)制作了包含全部酵母基因的寡取核甘酸及cDNA芯片（圖2），并將其應(yīng)用在RNA的表達(dá)檢測中，其檢測的綜合費用明顯低于常規(guī)的單細(xì)胞信息的傳統(tǒng)方法。研究酵母的遺傳學(xué)家目前正致力于探討諸如酵母有絲分裂和減數(shù)分裂等基礎(chǔ)生理過程的RNA全局表達(dá)研究?！ Σ溉轭悇游锏幕蚪M研究，芯片的研究方法同樣適用。包括5，000到10，00
8、0個基因的芯片已經(jīng)普遍使用，目前的方法已經(jīng)達(dá)到能夠十分可靠地檢測單一哺乳類細(xì)胞中
