替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤病例分享

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1、替莫唑胺治療乳腺癌晚期腦轉(zhuǎn)移瘤病例分享主訴：患者：孫**，女，65歲，因“右乳癌術(shù)后放化療后4年，頭痛伴腰背部疼痛加重1月”入院。病史：2013年6月診斷乳腺癌，外院在全麻下行右乳癌改良根治術(shù)術(shù)后病理(134224):浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，II級(jí)，2.4*2.3*1.5cm，乳頭、乳暈及切緣未見(jiàn)累及，右側(cè)腋窩下淋巴結(jié)1/22(+)，IHC(113083):ER(+)，PR(-)，Her-2(-)，P53(+++)，Ki-67(95%)，EGFR(++)。術(shù)后行“紫杉醇240mg+表柔比星100mg”方案化療4程，并于2013年11月4日在行胸部局部放療

2、(具體劑量不詳)?；颊呋拘畔⒒颊呋拘畔⑤o助檢查：腹部彩超：1.肝內(nèi)多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)（考慮MT）2.脾囊腫。胸部CT（17Y080114）:兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移，縱隔淋巴結(jié)影，左側(cè)第4肋骨欠規(guī)則，骨轉(zhuǎn)移可能，左側(cè)胸腔積液，兩側(cè)胸膜反應(yīng)，左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移瘤可能；左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移；輕度脂肪肝，肝右葉可疑低密度。頭顱MR（17Y080103）平掃示:兩側(cè)小腦半球、兩側(cè)額枕葉多發(fā)異常信號(hào)，結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移瘤，左放射冠區(qū)梗塞灶。2017.8.1ECT全身骨顯像示：左側(cè)第4肋骨斑片狀放射性濃聚影，骨轉(zhuǎn)移不能排除?；颊呋拘畔⒓韧?013年6月在宿州市立醫(yī)院行

3、“右乳腺癌改良根治術(shù)”。否認(rèn)“高血壓、糖尿病”等慢性病史，否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”等傳染病史，否認(rèn)“藥物、食物”過(guò)敏史，2013年6月在宿州市立醫(yī)院行“右乳腺癌改良根治術(shù)”。否認(rèn)輸血史，否認(rèn)外傷史，預(yù)防接種史不詳。既往無(wú)鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用史，“表柔比星”累計(jì)劑量400mg。查體：KPS80分，H162cm，W68kg，BSA1.71m2，右乳缺如，見(jiàn)長(zhǎng)約15cm手術(shù)疤痕，愈合可，左下肺呼吸音低，可聞及少許濕性啰音。腹平軟，肝脾肋下未觸及，無(wú)壓痛、反跳痛，未觸及異常包塊，腹水征陰性。四肢肌力肌張力尚正常，雙下肢無(wú)浮腫。生理反射存在，病理反射未引出。宗教信仰患

4、者為基督教虔誠(chéng)的信徒建議患者行顱腦轉(zhuǎn)移灶放射治療，并聯(lián)合全身靜脈化療的綜合治療方式?；颊呔芙^放療，經(jīng)多次勸說(shuō)無(wú)效，且患者強(qiáng)烈要求行不脫發(fā)、不影響容貌的治療手段2009年NCCN指南2009年NCCN指南關(guān)于TMZ在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用TMZ也于2013年在NCCN第2版小細(xì)胞肺癌指南的更新中被納入可選擇的方案中，尤其推薦于難治型復(fù)發(fā)患者。2016年NCCN小細(xì)胞肺癌指南的更新中，TMZ的推薦劑量被刪除，提示用藥安全性較好。治療但仍無(wú)關(guān)于TMZ在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤治療中應(yīng)用的報(bào)道及大量臨床研究。故經(jīng)科室討論，及患者及患者家屬知情同意后，于2018-0

5、8-15始予以“長(zhǎng)春瑞濱40mgD1、8+順鉑40mgD2-4”聯(lián)合“替莫唑胺200mg口服QD9-14”化療，并予以來(lái)曲唑內(nèi)分泌治療、帕米磷酸抗骨溶解。影像學(xué)結(jié)果對(duì)比影像學(xué)結(jié)果對(duì)比影像學(xué)結(jié)果對(duì)比影像學(xué)結(jié)果對(duì)比影像學(xué)結(jié)果對(duì)比腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物療效評(píng)價(jià)影像學(xué)資料對(duì)比，患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較治療前明顯縮小，評(píng)價(jià)PR?；颊哳^痛癥狀較前明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。不良反應(yīng)聯(lián)合NP方案靜脈化療期間患者出現(xiàn)輕微惡心、納差癥狀無(wú)明顯骨髓抑制無(wú)頭痛、無(wú)明顯脫發(fā)。替莫唑胺替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）,是一個(gè)新型口服的廣譜抗腫瘤藥，毒性低，在機(jī)體能廣泛

6、分布。商品名為T(mén)emodal。美國(guó)FDA于1999年8月批準(zhǔn)替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性GBM或間變性星形細(xì)胞瘤。替莫唑胺—新型咪唑四嗪類(lèi)藥物替莫唑胺是第二代咪唑四嗪類(lèi)前藥的一個(gè)新成員,口服TMZ后因其分子量適中具有脂溶性，因此能通過(guò)血腦屏障，能迅速完全被吸收，1h血藥濃度達(dá)最高峰。在pH>7.0的環(huán)境中，替莫唑胺可轉(zhuǎn)化為MTICMTIC可自發(fā)降解為AIC和甲基化重鹽離子甲基化重鹽離子屬反應(yīng)性親核藥物，可形成DNA加合物AIC是嘌呤生物合成途徑的中間產(chǎn)物，最終將形成核酸生理pH條件下，替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化為［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］（M

7、TIC）DennyBJetal.Biochemistry1994;33:9045替莫唑胺—新型咪唑四嗪類(lèi)藥物AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺，經(jīng)腎臟排泄甲基化重氮陽(yáng)離子替莫唑胺具有明顯的優(yōu)勢(shì),由于生理環(huán)境的pH值在7.35~7.45之間變化，因此替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化為具有活性的烷化劑替莫唑胺通過(guò)DNA甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用DNA甲基化是替莫唑胺產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的主要機(jī)制：甲基化重氮陽(yáng)離子是一種活性甲基化化合物，能夠?qū)⒓谆D(zhuǎn)移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。替莫唑胺作用機(jī)制示意圖SPRI,dataonfile替莫唑胺的藥

8、代動(dòng)力學(xué)特征口服生物利用度：100%迅速完全吸收達(dá)峰時(shí)間(Tmax)=0.39~1.33h可透過(guò)血腦屏障腦脊液:血漿=28~30%快速排泄，重復(fù)用藥無(wú)