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《抗腫瘤藥物脂質(zhì)體的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。
1、抗腫瘤藥物脂質(zhì)體的研究進(jìn)展張曉燕高永良（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所北京100850）癌癥是目前威脅全球人類(lèi)健康和生命的第二大殺手，僅次于心臟疾病。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)[1]，全球2007年大約有760萬(wàn)人死于各類(lèi)癌癥。癌癥的高發(fā)生率和復(fù)發(fā)率令抗腫瘤藥物的研發(fā)領(lǐng)域成為熱點(diǎn)。美國(guó)藥物研究與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）的數(shù)據(jù)顯示[2]，截至2008年3月31日，共有750種癌癥治療藥物處于臨床試驗(yàn)階段，等待FDA的批準(zhǔn)。但是大多數(shù)抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤靶向性不明顯，對(duì)人體正常組織造成不可逆損傷，不利于癌癥的治療。1974年，Greg
2、oriadis等首次提出脂質(zhì)體可以作為藥物的載體用于腫瘤的化學(xué)治療[3]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)高效低毒的靶向給藥系統(tǒng)的研究越來(lái)越深入，抗腫瘤藥物脂質(zhì)體（anti-tumoragentliposomes）更是其中研究和開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)，為抗腫瘤藥物的治療提供了新的思路。目前將各種手段修飾后的脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)應(yīng)用于抗腫瘤藥物的文獻(xiàn)報(bào)道很多，本文僅對(duì)已經(jīng)上市和處于臨床試驗(yàn)階段的一些抗腫瘤藥物脂質(zhì)體的研究進(jìn)展進(jìn)行討論。1.阿霉素脂質(zhì)體（liposomalDoxorubicin）阿霉素脂質(zhì)體是目前研究最多的抗腫瘤藥物脂質(zhì)體制劑。傳統(tǒng)的阿霉
3、素制劑能有效地對(duì)抗多種類(lèi)型的腫瘤，但是其潛在的療效受不良反應(yīng)的限制，包括嚴(yán)重的心臟毒性、骨髓抑制、口腔炎、粘膜炎、惡心嘔吐和脫發(fā)等。最早上市的阿霉素脂質(zhì)體是美國(guó)Sequus公司開(kāi)發(fā)的“Doxil?（多喜）”，主要用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌和人體免疫缺乏病毒(HIV)引起的難以醫(yī)治的卡巴氏肉瘤（Kaposi’s，KS)。多喜采用STEALTH?技術(shù)將阿霉素包裹于PEG化的隱形脂質(zhì)體，由于PEG修飾對(duì)脂質(zhì)體的立體穩(wěn)定化作用，多喜可在體內(nèi)的循環(huán)數(shù)日，從而提高了阿霉素的抗腫瘤活性，同時(shí)大大降低了阿霉素的心臟毒性[4]，顯著地提高了
4、患者的順應(yīng)性。除多喜外，阿爾扎/先靈葆雅公司開(kāi)發(fā)的PEG修飾的阿霉素脂質(zhì)體-Caelyx?（楷萊）于2003年被批準(zhǔn)上市，效果顯著[5]。阿霉素脂質(zhì)體如楷萊與傳統(tǒng)脂質(zhì)體相比，能夠顯著降低阿霉素心臟毒性，同時(shí)可明顯減少骨髓抑制，脫發(fā)，惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率（見(jiàn)表1）；具有優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，其血漿半衰期長(zhǎng)，清除率降低，循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)（見(jiàn)表2）；可在腫瘤組織中聚集，提高阿霉素在靶組織中的濃度，從而具有腫瘤靶向的作用（見(jiàn)圖1）等。9Table1Thecomparisonbetweentraditionaldoxorub
5、icinandliposomaldoxorubicin(Caelyx?)onadversereaction.Adversereaction(%)DoxorubicininjectionCaelyx?Cardiotoxicity17%4%HematologictoxicityAnemiaLeukopeniaNeutropeniaThrombocytopenia7%11%10%1%5%2%4%1%Alopecia54%7%Nausea53%37%Emesis31%19%Table2Thedifferencebetween
6、traditionaldoxorubicinandliposomaldoxorubicin(Caelyx?)onadversereaction.PharmacokineticparametersDoxorubicininjectionCaelyx?Cmax(mg/mL)17.6233.0T1/2(h)1.412.0CL(mL/h)2580AUC(mg﹒h/mL)5.53981.0Fig.1ThetargettingafterapplicationofCaelyx?betweenKSskinandnormalskin.
7、liposomecompany被Elan公司合并之后[6]，脂質(zhì)體藥物的研發(fā)工作也成為Elan公司的重要發(fā)展方向。目前Elan公司9已經(jīng)上市了阿霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液Myocet?，主要用于治療乳腺癌。表3中列出了目前上市的和部分正處于臨床階段的阿霉素脂質(zhì)體。Table3Theproductsofliposomaldoxorubicinonthemarketorinadvancedclinicalstudiesbefore2008.No.ProductStatusCompany1Doxil?OnthemarketS
8、equus2Myocet?OnthemarketElan3Caelyx?OnthemarketPharmacia&Upjohn4ThermoDox.phaseⅠCelsion1.柔紅霉素脂質(zhì)體（liposomalDaunorubicin）美國(guó)NeXstar制藥公司研發(fā)的柔紅霉素脂質(zhì)體DaunoXome?于1996年得到FDA的批準(zhǔn)在美國(guó)率先上市
