手性藥物的合成綜述

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1、手性合成的綜述姓名:學號:專業(yè):院系:14目錄手性合成的概念與簡介................................(2)手性藥物的合成的發(fā)展歷程...........................(3)手性合成的方法......................................(5)幾種手性藥物合成方法的比較..........................(7)化學—酶合成法合成手性藥物的實例....................(7)手性藥物的研究現(xiàn)狀和展望.........................

2、..(10)參考資料...........................................(13)14手性藥物的概念與簡介手性(英文名為chirality,源自希臘文cheir)是用來表達化合物分子結構不對稱性的術語。人的手是不對稱的,左手和右手相互不能疊合,彼此是實物和鏡像的關系,這種關系在化學中稱為“對映關系”,具有對映關系的兩個物體互為“對映體”?;衔锏氖中耘c其空間結構有關,因為化合物分子中的原子的排列是三維的。例如,圖1中表示乳酸分子的結構式1a和1b,雖然連接在中心碳原子上的4個基團,即H,COOH,OH和CH3都一樣

3、,但它們卻是不同的化合物。它們之間的關系如同右手和左手之間的關系一樣,互為對映體。手性是人類賴以生存的自然界的本質屬性之一。生命現(xiàn)象中的化學過程都是在高度不對稱的環(huán)境中進行的。構成機體的物質大多具有一定空間構型,如組成蛋白質和酶的氨基酸為L-構型,糖為D-構型,DNA的螺旋結構為右旋。在機體的代謝和調控過程中所涉及的物質(如酶和細胞表面的受體)一般也都具有手性,在生命過程中發(fā)生的各種生物-化學反應過程均與手性的識別和變化有關。由自然界的手性屬性聯(lián)系到化合物的手性,也就產(chǎn)生了藥物的手性問題。手性藥物是指藥物的分子結構中存在手性因素,而且由具有藥理活

4、性的手性化合物組成的藥物,其中只含有效對映體或者以有效的對映體為主。這些對映異構體的理化性質基本相似,僅僅是旋光性有所差別,分別被命名為R-型(右旋)或S-型(左旋)、外消旋。藥物的藥理作用是通過與體內的大分子之間嚴格的手性識別和匹配而實現(xiàn)的。14手性制藥是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領域,2001年諾貝爾化學獎就授予分子手性催化的主要貢獻者。自然界里有很多手性化合物,這些手性化合物具有兩個對映異構體。對映異構體很像人的左右手,它們看起來非常相似,但是不完全相同。當一個手性化合物進入生命體時,它的兩個對映異構體通常會表現(xiàn)出不同的生物活性。對于手性藥物,一個異構

5、體可能是有效的,而另一個異構體可能是無效甚至是有害的。手性制藥就是利用化合物的這種原理,開發(fā)出藥效高、副作用小的藥物。在臨床治療方面,服用對映體純的手性藥物不僅可以排除由于無效(不良)對映體所引起的毒副作用,還能減少藥劑量和人體對無效對映體的代謝負擔,對藥物動力學及劑量有更好的控制,提高藥物的專一性。因而具有十分廣闊的市場前景和巨大的經(jīng)濟價值。目前世界上使用的藥物總數(shù)約為1900種手性藥物占50%以上,在臨床常用的200種藥物中,手性藥物多達114種。全球2001年以單一光學異構體形式出售的市場額達到1472億美元,相比于2000年的1330億美

6、元增長了10%以上。預計手性藥物到2010年銷售額將達到2000億美元。在許多情況下,化合物的一對對映異構體在生物體內的藥理活性、代謝過程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差異,還有對映體的相互轉化等一系列復雜的問題。但按藥效方面的簡單劃分,可能存在三種不同的情況:1、只有一種對映體具有所要求的藥理活性,而另一種對映體沒有藥理作用,如治療帕金森病的L-多巴(圖2中a),其對映異構體對帕金森病無治療效果,而且不能被體內酶代謝,右旋體聚積在體內可能對人體健康造成影響;2、一對對映異構體中的兩個化合物都有等同的或近乎等

7、同的藥理活性,如蓋替沙星(圖2中b),其左旋體和右旋體的活性差別不大;3、兩種對映體具有完全不同的藥理活性,如鎮(zhèn)靜藥沙利度胺(又名反應停,圖2中c),(R)-對映體具有緩解妊娠反應作用,(S)-對映體是一種強力致畸劑[1,2]。因此,1992年3月FDA發(fā)布了手性藥物的指導原則,明確要求一個含手性因素的化學藥物,必須說明其兩個對映體在體內的不同生理活性,藥理作用,代謝過程和藥物動力學情況以考慮單一對映體供藥的問題。目前,手性藥物受到世界各國的關注和重視,手性藥物的合成也成為目前各國研究的一項迫切的任務。手性藥物的合成的發(fā)展歷程自19世紀Fisch

8、er進行了氫氰酸和糖的反應[3],得到了不同比例的氰羥化物異構體,開創(chuàng)了不對稱反應的研究領域以來,至今已有100多年的歷史,不對稱反應的

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