多激酶抑制藥索拉非尼的研究進展

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1、多激酶抑制藥索拉非尼的研究進展【關鍵詞】索拉非尼；抗腫瘤藥　　索拉非尼(sorafenib)是拜耳和ONYX公司共同研制的一種多靶點的生物靶向新藥，臨床前研究和臨床試驗提示索拉非尼有廣泛的抗腫瘤作用。美國FDA已于2005年12月20日批準了索拉非尼用于治療晚期腎細胞癌，這是近十多年來世界上被批準的治療晚期腎癌的第一個新藥，是晚期腎癌治療的重大進展。2006年11月30日在中國上市，筆者對索拉非尼的新近研究進展作一綜述?！　?動物實驗　　索拉非尼每日1次口服對人腫瘤的動物移植模型顯示了廣泛的抗腫瘤活性，包括小鼠腎細胞癌、結腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病和

2、卵巢癌模型等。給藥5天后用特異性磷酸化多克隆抗體、抗ERK1/2進行移植瘤的免疫組化和Westernblot分析，結果發(fā)現(xiàn)受試腫瘤動物模型治療后其腫瘤內的RAF/MEK/ERK信號通路中的參與蛋白受到了明顯抑制，磷酸化蛋白發(fā)生改變。此外，通過測定細胞CD31的表達情況，證明索拉非尼顯著抑制了腫瘤新生血管的生成［1］?！　π∈蠓切〖毎伟┠Ｐ蚇CI-H460，N14CIH23和A549，結腸癌模型HT-29，DLD-1，HCT-116和Colo-205，乳腺癌模型MDA-MB-231，胰腺癌模型Mia-Paca-2等中顯示了很強的抗腫瘤活性，腫瘤的生長抑制率為30%～94%。

3、在DLD-1結腸癌移植模型的多療程給藥過程中，索拉非尼中止治療后腫瘤恢復生長，但繼續(xù)給藥腫瘤生長仍然又能得到抑制［1］?！　≡趧游飳嶒炛邪l(fā)現(xiàn)，索拉非尼與紫杉醇、伊立替康、吉西他濱和順鉑等化療藥物聯(lián)合應用后抗腫瘤作用增強，而毒副作用不增加。但索拉非尼和阿霉素聯(lián)用時可引起肝癌患者體內阿霉素的平均血藥濃度—時間曲線下總面積增加21%，提示聯(lián)合應用時需減低阿霉素的劑量。　　2藥理作用14　　本品為首個口服多激酶抑制劑，即酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑和血管內皮生長因子抑制劑。腫瘤的生存、生長和轉移依賴于有效的腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成，Ras(GTP結合蛋白)/Raf信號途徑是腫瘤

4、細胞增殖和血管生成的一個重要途徑［2］，Raf是一種絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶，為Ras的下游效應器酶，一旦被激活，繼而激活有絲分裂原活化蛋白(MEK1)和MEK2激酶，MEK1和MEK2又相繼使細胞外信號調節(jié)激酶(ERK1)和ERK2磷酸化及活化，并移位至胞核，刺激轉錄啟動和轉譯激活途徑，導致細胞增殖。此信號傳導途徑在人體各種腫瘤組織中直接調控腫瘤的形成和發(fā)展［3］。索拉非尼是一種雙芳基尿素類口服多激酶抑制劑，它具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過抑制上述Raf/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關的酪氨酸激酶

5、受體的活性，包括血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)，VEGFR-3，血小板衍生的生長因子受體-β（PDGFR-β）和c-KIT原癌基因，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細胞的生長，從而起到抗腫瘤作用［2］。索拉非尼是本類化合物中第1個進入臨床試驗的藥物，可在抑制Raf活性的劑量下，顯著抑制腫瘤細胞增殖?！　?Ⅰ期臨床研究　　3.1藥代動力學研究14I期臨床試驗中考察了索拉非尼單劑和每日2次口服連續(xù)給藥的藥代動力學。索拉非尼口服的平均相對生物利用度為38%～49%，平均終末消除半減期為24～48h，高脂飲食可使索拉非尼的吸收降低29%。單劑400mg給藥后的平均最大濃

6、度為1.67～2.13mg/L，達峰時間為4～8h；400mg每日2次給藥7天后達血藥穩(wěn)態(tài)濃度，穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度為7.7mg/L。索拉非尼與血漿蛋白結合率達99.5%。索拉非尼主要在肝臟經氧化和葡萄糖苷酸化代謝，分別由CYP-3A4和UGTIA9催化。索拉非尼的代謝產物有多個，包括5個氧化產物和2個糖苷化物。在達穩(wěn)態(tài)濃度后，血循環(huán)中索拉非尼主要以原形存在，占70%～85%，代謝產物M2占16.7%，M4占1%，M7占0.5%。索拉非尼在不同病人間的藥代動力學差異有顯著性，不能用年齡、性別、體重來解釋。但盡管如此，在給定的劑量條件下，索拉非尼的副作用與其血漿濃度暴露程度無明顯相關

7、性。ChildPughA和B級肝功能異常以及輕和中度腎功能損害對索拉非尼的藥代動力學無明顯影響。索拉非尼主要經糞便排泄，占77%，尿液排泄，占19%，其中糞便排出物中原藥占給藥劑量的50.7%［4］?！　?.2最大耐受劑量和劑量限制性毒性4個I期臨床試驗中，考察了索拉非尼100～800mg每日2次的耐受性。結果發(fā)現(xiàn)，索拉非尼劑量為400mg或低于400mg每日2次時，耐受性良好。當劑量達到600mg和800mg每日2次時，皮膚和胃腸道毒性明顯增加。800mg每日2次的劑量限制性毒性為Ⅲ度腹瀉和疲乏，60