平陽霉素微球長效制劑的制備及其體內(nèi)外釋放

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1、平陽霉素微球長效制劑的制備及其體內(nèi)外釋放【摘要】目的制備可穩(wěn)定釋藥平陽霉素的長效微球制劑，考察該微球制劑在體內(nèi)外的釋放。方法運用復(fù)乳溶劑揮發(fā)法，以聚乳酸羥基乙酸（PLGA）共聚物為囊材，將平陽霉素包封在PLGA微球中，制備可緩釋的具有較高包封率的平陽霉素PLGA微球長效制劑。將該微球制劑在體外環(huán)境和比格犬體內(nèi)做藥物釋放試驗。結(jié)果體外釋放實驗證明該微球制劑可持續(xù)釋放平陽霉素近28d，將其肌肉注射到比格犬體內(nèi)，可穩(wěn)定緩釋平陽霉素近24d。結(jié)論平陽霉素PLGA微球制劑制備工藝合理，肌肉注射該微球制劑在體內(nèi)有緩釋平

2、陽霉素的作用。【關(guān)鍵詞】平陽霉素；聚乳酸羥基乙酸(PLGA)；微球；體外釋放；體內(nèi)釋放7平陽霉素目前主要應(yīng)用在治療老年人易發(fā)的惡性腫瘤中且療效顯著〔1,2〕。一些良性腫瘤和良性病變，如淋巴管瘤、血管瘤、眼科翼狀胬肉、皮膚尖銳濕疣和白癜風(fēng)、鼻息肉等在應(yīng)用平陽霉素治療時均見到令人滿意的療效〔3〕。平陽霉素的應(yīng)用由于受限于半衰期短，給藥方式局限性大，在中國的臨床應(yīng)用主要圍繞在原位給藥，使得平陽霉素的抗腫瘤特性沒有得到很好的應(yīng)用。治療時需連續(xù)注射給藥給患者增添了麻煩，尤其是老年患者更加難以承受連續(xù)注射帶來的痛苦。聚

3、乳酸羥基乙酸（PLGA）共聚物是一種藥物制劑制備中常用的藥用輔料，該材料具有緩釋釋放降解的性質(zhì)，目前已被美國FDA批準(zhǔn)用于各種藥物制劑的制備和作為醫(yī)用材料〔4〕。本研究擬運用PLGA包裹平陽霉素制備成PLGA微球制劑，以有效地解決平陽霉素生物半衰期短的問題。　　1材料與方法　　1.1動物及藥品、試劑與儀器　　2歲齡比格犬6只，雌雄各半,體重12.5～14kg，吉林天藥科技有限公司動物中心提供。平陽霉素注射劑（中國哈爾濱博萊制藥有限公司），PLGA（美國lakeshore公司），PVA（美國Sigma公司），

4、二氯甲烷（中國天津試劑廠），API4000質(zhì)譜儀（美國AppliedBiosystem公司），KQ300DV臺式數(shù)控超聲儀（上海精密儀器儀表公司）?！　?.2平陽霉素PLGA微球的制備　　將經(jīng)過預(yù)處理的平陽霉素水溶液加至溶有PLGA的二氯甲烷溶液的初乳反應(yīng)器中，運用均質(zhì)器在初乳反應(yīng)器中高速攪拌制備油包水的初乳，再將該初乳緩緩注入聚乙烯醇（PVA）水溶液中。在自制的復(fù)乳攪拌反應(yīng)器中,600r/min攪拌形成水包油包水的復(fù)乳，然后300r/min攪拌復(fù)乳,其間保持反應(yīng)器內(nèi)的氣體流通，攪拌3.57h后即得到固化

5、的平陽霉素PLGA微球。將該微球用蒸餾水反復(fù)沖洗，去除掉雜質(zhì)，用冷凍干燥法干燥后得到平陽霉素PLGA微球制劑〔5〕?！　?.3平陽霉素PLGA微球包封率及形態(tài)學(xué)測定　　精密稱取平陽霉素PLGA微球100mg放入50ml容量瓶中，加適量乙腈溶液，待微球全部溶解后，用水定容并超聲。取上清液用高效液相法測定上清液平陽霉素濃度，折算包封率。將凍干后的平陽霉素PLGA微球進行粒徑檢測并通過電鏡進行形態(tài)學(xué)觀察。　　1.4平陽霉素PLGA微球體外釋放的測定　　精密稱取制備好的平陽霉素微球40mg，置于含25ml體外釋放液

6、的特制試管中并用封口膜密封，放置到37℃的恒溫?fù)u床中75r/min振蕩,分別于4h，1，2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，24，28d取出20ml上清液，并將上清液離心后取上清液，等待液相檢測，同時補充20ml體外釋放液。用高效液相法測定每次時間點取出的上清液中平陽霉素的含量〔6〕，以此測定28d的累積釋放百分率。將平陽霉素微球按照此體外實驗步驟重復(fù)操作6次，做平陽霉素微球體外平均的釋放曲線?！　?.5平陽霉素PLGA微球的體內(nèi)釋放7　　將制備好的平陽霉素PLGA微球以臀部肌肉深部注射方式

7、注射到一組比格犬體內(nèi)，雌雄各半共6只比格犬。在4h，1，2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，24，28d時采取血樣3ml，檢測血中平陽霉素的濃度。做血藥濃度釋放曲線圖，分析平陽霉素PLGA微球體內(nèi)釋放情況?！　?結(jié)果　　2.1平陽霉素PLGA微球包封率及形態(tài)學(xué)　　平陽霉素PLGA微球制劑呈白色粉末狀，無塌陷或萎縮現(xiàn)象，球形致密圓整。平陽霉素PLGA微球制劑平均粒徑為3.7μm，其中微球粒徑為300nm～10μm，該微球制劑包封率可達65%以上。　　2.2平陽霉素PLGA微球體外釋放結(jié)果　　平

8、陽霉素可以在28d內(nèi)從微球中完全釋放出去，體外釋放曲線顯示10d內(nèi)平均累積釋放率超過45%（圖1），20d內(nèi)的平均累積釋放率超過80%。根據(jù)平陽霉素普通制劑用藥的用法用量，適宜每20d注射一次，而微球釋放的前20d累積釋放率較高，釋放了超過總藥量的87%，體外釋藥曲線平穩(wěn)，適于進行體內(nèi)釋放試驗?！　?.3平陽霉素PLGA微球體內(nèi)釋放結(jié)果7　　平陽霉素PLGA微球制劑可在比格犬體內(nèi)穩(wěn)定釋放。微球制劑中的平陽霉素可以