中藥緩釋、控釋制劑研究的難點與思考

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1、中藥緩釋、控釋制劑研究的難點與思考第一部分概述傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論對于劑型和療效的關(guān)系早有比較客觀的認識，金元名醫(yī)李杲（1180－1250）指出：“九者緩也，其用藥舒緩而治之意也”、“蠟九取其難化而旋旋取效或毒藥不傷脾胃。”《湯液本草》（1289年）在“用九散藥例”中對于糊丸也有論述：“其九……稠面糊，取其遲化”。中藥丸劑，尤其是糊丸與蠟丸，因為含有大量的親水性凝膠或難溶性輔料，藥物溶出（或釋放）緩慢，藥效緩和而持久，具有明顯的緩釋、控釋制劑特征，可視為藥物緩釋、控釋制劑的雛形?，F(xiàn)代緩釋、控釋制劑的研究與應(yīng)用始于20世紀60年代初，近5

2、0年來國內(nèi)外緩釋、控釋制劑在設(shè)計原理、輔料、成型工藝、藥物的體外釋放、體內(nèi)過程及其體內(nèi)外相關(guān)性等方面進行了大量的研究。迄今，緩釋、控釋制劑已有大量成熟產(chǎn)品應(yīng)用于臨床，口服緩釋、控釋制劑已經(jīng)成為國內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一個十分重要的方向。緩釋、控釋制劑也被賦予新的概念與特征。緩釋、控釋制劑與普通制劑比較，藥物治療作用持久、毒副作用低、用藥次數(shù)減少。緩釋、控釋制劑除口服給藥以外，也包括眼用、鼻腔、耳道、陰道、直腸、口腔或牙用、透皮或皮下、肌肉注射或皮下植入等給藥途徑的緩釋、控釋制劑。本文重點討論口服緩釋、控釋制劑，也可以供其他給藥途徑的緩

3、釋、控釋制劑參考。一、緩釋、控釋制劑的概念與特點（一）緩釋、控釋制劑的概念《中國藥典》附錄中規(guī)定了緩釋、控釋制劑的定義：1．緩釋制劑緩釋制劑系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。2．控釋制劑控釋制劑系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。3．緩釋制劑與控

4、釋制劑的差別（1）體外釋藥特征的不同：藥物從緩釋制劑中的釋放速度，通常為一級動力學過程，表現(xiàn)為隨著時間的推移制劑中藥量減少，釋藥速度逐漸減慢；藥物從控釋制劑中的釋放速度在一定時間之內(nèi)不隨時間的推移和制劑中藥量的減少而變化，表現(xiàn)為零級（或近似于零級）動力學過程。（2）體內(nèi)藥動學特征的不同：控釋制劑的血藥濃度在一定的時間內(nèi)可以維持（或接近）恒定的水平，而緩釋制劑則會有一定程度的波動。（二）緩釋、控釋制劑的特點無論將藥物設(shè)計成緩釋制劑還是控釋制劑，目的是為了將藥物有效地輸送至體內(nèi)，且較長時間地維持血藥濃度在藥物治療窗之內(nèi)，減少給藥頻率，

5、減輕因血藥濃度的波動而引起的不良反應(yīng)?？诜忈?、控釋制劑與普通制劑相比具有以下特點：1．減少給藥頻率，增加患者順應(yīng)性對于半衰期比較短的藥物，普制劑每天須服用3~4次或更多，將其制成緩釋或控釋制劑可改為每天服用l~2次，尤其適合于需長期服藥的慢性疾病患者，如高血壓、糖尿病、海默茨綜合征等。還可避免夜間服藥，大大提高患者用藥的順應(yīng)性。2．血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象對于治療指數(shù)較窄的藥物，合理設(shè)計和制備成緩釋或控釋制劑，用藥期間血藥濃度可維持在治療窗內(nèi)，避免或減少藥物的不良反應(yīng)，增加藥物治療的穩(wěn)定性，更加有利于藥效的充分發(fā)揮。3．緩釋、

6、控釋制劑存在的問題（1）給藥方案調(diào)節(jié)的靈活性降低。緩釋、控釋制劑通常是根據(jù)健康人群的平均藥動學參數(shù)而設(shè)計，對于疾病狀態(tài)的藥動學參數(shù)改變，難以制定個體化給藥方案，如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，往往不便立刻停止治療。（2）緩釋、控釋制劑所涉及的輔料、設(shè)備和工藝的費用比常規(guī)制劑高。必須注意，并不是所有藥物都可以設(shè)計制成理想的緩釋、控釋制劑，例如：①單服劑量很大的藥物（大于1g）；②生物半衰期很短（小于1h）和很長（大于24h）的藥物；③不能在小腸下端有效吸收的藥物；④在小腸中有特定吸收部位的藥物；⑤藥效劇烈、溶解度小、吸收無規(guī)律、吸收差或吸收易受影

7、響的藥物等，不適合制成緩釋、控釋制劑。二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理與技術(shù)緩釋、控釋制劑主要有骨架型和膜控（貯庫）型兩種結(jié)構(gòu)。藥物以分子或微晶、微粒的狀態(tài)均勻的分散在不同的緩控釋材料中，形成親水性凝膠、生物降解性材料、脂溶性、不溶性或生物溶蝕性骨架緩釋、控制制劑；將藥物或藥物包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型緩釋、控釋制劑。不同結(jié)構(gòu)類型的緩釋、控釋制劑的釋藥原理主要涉及溶出、擴散、溶蝕、滲透壓、離子交換作用，這些作用在某些緩釋、控釋制劑中可能單獨存在，還有一些可能存在兩種或兩種以上的作用。（一）溶出釋藥原理與技術(shù)1．固體制劑藥物的

8、溶出原理對于固體制劑，多數(shù)情況下藥物必須以單個分子（或離子）狀態(tài)與生物膜接觸方能被吸收進入體循環(huán)。藥物的溶出速度直接影響藥物的吸收速度。利用溶出原理制備的緩釋制劑其理論根據(jù)是Noyes－Whitney溶出速度公式：①式①中；為藥物的溶出速度；D為藥