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1、二硝酸異山梨酯與單硝酸異山梨酯臨床應(yīng)用方法上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院吳宗貴?單硝酸異山梨酯是較理想的口服制劑,是否制成靜脈制劑就會有更強的治療效果?一、二硝酸異山梨酯與單硝酸異山梨酯目前臨床應(yīng)用情況分析目前臨床上常用的硝酸酯藥物主要有以下三種:硝酸甘油(GTN)、二硝酸異山梨醇酯(ISDN)、5-單硝異山梨醇酯(ISMN)。亞硝酸異戊酯及戊四醇酯臨床上已基本不用了。這三種硝酸酯可用于不同的給藥途徑,形成不同制劑,以滿足終止和預(yù)防心絞痛發(fā)作的需要。通常有5種給藥途徑:(1)舌下含片(GTN,ISDN):無肝首過代謝,作用快,急性期應(yīng)
2、作首選,作用時間短。(2)口腔噴霧(GTN,ISDN):同口含,由于吸收面積大,作用更快。(3)口服(ISDN,ISMN,GTN):???◇硝酸甘油:生物利用度極低,普通制劑很少用于口服。偶見緩釋劑型。???◇硝酸異山梨酯:生物利用度為20~30%,半衰期僅30分鐘,常有峰形作用(濃度很快升高后又很快下降,頭痛)。所以普通劑型如消心痛普通片效果并不理想。緩釋劑國外應(yīng)用較多。???◇單硝酸異山梨酯:是ISDN的代謝產(chǎn)物,口服無首過代謝,生物利用度幾乎100%,半衰期4~5小時,普通制劑Bid服藥,緩釋劑型Qd服藥,是較理想的口服藥。(
3、4)靜脈(GTN,ISDN):無首過代謝,血藥濃度迅速上升,作用恒定,易于調(diào)節(jié)。(5)皮膚(GTN,ISDN):無首過代謝,持續(xù)時間長,有油膏、貼膜、噴霧劑。三種藥物5種給藥途徑,給臨床用藥提供了更多選擇,但如何選擇才能符合藥物特性起到較好的療效是一個值得關(guān)注的問題。尤其是ISDN和ISMN在藥物作用機制上非常類似,選擇口服制劑還是靜脈制劑?選擇靜脈注射還是靜脈滴注?不同的用藥方法必然導(dǎo)致不同的治療效果。????單硝酸異山梨酯是較理想的口服制劑,是否制成靜脈制劑就會有更強的治療效果?二、口服制劑和靜脈制劑孰優(yōu)孰劣?其實不然,ISMN
4、無肝首過效應(yīng),生物利用度100%,半衰期長達4~5小時,作用時間長。靜脈達穩(wěn)態(tài)濃度時間長(24小時),常需彈丸注射,調(diào)整用藥較困難;另外ISMN口服和靜脈有相同的生物利用度,靜脈5mg/h靜滴4小時,起效落后于一次性口服20mg片劑。由此可見單硝酸異山梨酯靜脈給藥價值不大,而且不如硝酸甘油和硝酸異山梨酯靜脈制劑更能滿足臨床治療需要。三、靜脈使用ISDN和ISMN臨床特點比較5-ISMN為ISDN的代謝產(chǎn)物,兩者均具有抗心肌缺血作用。靜脈應(yīng)用ISDN和5-ISMN均可用于臨床急性心肌缺血的治療,是CAD基礎(chǔ)治療的一部分。ISDN作為一
5、種可使用的口服藥已經(jīng)有30多年了,而ISMN在八十年代初期才進入市場。與ISMN不同,在許多國家ISDN也作為一種靜脈用藥,如果質(zhì)量好,它還可以冠脈內(nèi)給藥。(一)從藥代動力學(xué)看靜脈使用ISDN和ISMN的差異⒈快速起效的挑戰(zhàn)ISDN:迅速被代謝(脫硝基)達到有效血藥濃度,主要代謝產(chǎn)物為5-ISMN及少量2-ISMN?! SMN:為迅速達到有效的血藥濃度,在輸注開始時必須用彈丸式注射(如5~10mg)或快速滴注(如10~20mg/h代替2~10mg/h)。結(jié)果:ISMN這些復(fù)雜的要求需要操作仔細(xì),可能會需要很長時間,不僅如此,它們會
6、增加低血壓發(fā)生的危險,這在急診中是不恰當(dāng)?shù)摹H绻霈F(xiàn)了低血壓,ISMN長的半衰期會導(dǎo)致長時間的高血藥濃度,會使穩(wěn)定患者病情更加困難。⒉快速消除藥物影響的挑戰(zhàn)5-ISMN的清除半衰期(5小時)比ISDN(0.5小時)要長許多。所以輸液結(jié)束后,有效血藥濃度會保持幾個小時(圖1)。結(jié)果:對于靜脈用藥,長半衰期導(dǎo)致的高血藥濃度,使得控制病情及恰當(dāng)用藥更為不易。⒊根據(jù)病情及時調(diào)整劑量的挑戰(zhàn)靜脈硝酸酯劑量通常是要根據(jù)患者的需要來調(diào)整的。治療常以小劑量開始,并根據(jù)患者的病情調(diào)整滴速,由于ISMN的血藥濃度在滴注開始時升高緩慢,所以引起的血液動力學(xué)
7、效應(yīng)也很小,其滴注過程是復(fù)雜的。結(jié)果:在調(diào)整ISMN時,醫(yī)生常常錯誤地以為劑量小而增加用量,這樣會導(dǎo)致藥物的蓄積,并超過治療水平所需的血藥濃度。(二)從臨床實用看靜脈使用ISDN和ISMN的差異⒈起始作用由于ISDN的高脂溶性,該化合物能迅速達到靶器官,快速起效。ISMN脂溶性較弱,半衰期較長,血藥濃度緩慢升高,當(dāng)4mg/h或8mg/h給藥時,分別需要2小時或半小時達到有效的治療濃度,當(dāng)劑量增至20mg/h,需要15分鐘左右起效,如果給足夠大的劑量注射(Bolusinjection),ISMN在注射3~5分鐘也可起作用。⒉穩(wěn)態(tài)濃度當(dāng)
8、重復(fù)地給一種藥物(如長期口服治療或輸液),達到穩(wěn)定血漿濃度所需時間是該物質(zhì)近5倍半衰期,所以ISDN在滴注后2.5小時達穩(wěn)態(tài)而ISMN在滴注后24小時前不會達穩(wěn)態(tài)。⒊臨床數(shù)據(jù)表1為國外針對ISMN針劑在心衰、肺水腫、心絞痛、急性心梗應(yīng)