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1、紫杉醇的抗癌研究摘要延長(zhǎng)生命并提高存活質(zhì)量是抗癌的新要求。植物藥的紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxo1)是從紅豆杉的樹皮、樹根及枝葉中提取的一種化合物,是近年國(guó)際市場(chǎng)上最熱門的抗癌藥物,并已取得了巨大的進(jìn)展。美國(guó)腫瘤研究所認(rèn)為,紫杉醇是人類未來20年間最有效的抗癌藥物之一。關(guān)鍵詞紫杉醇抗癌療效第一部分綜述隨著近年來癌癥患者的增多,癌癥給病人和家人帶來了肉體和精神上的傷害,各種抗癌劑的副作用帶來的反應(yīng)使病人在延長(zhǎng)生命的同時(shí)也飽受副反應(yīng)之苦。延長(zhǎng)生命并提高存活質(zhì)量是抗癌的新要求。只有向天然藥
2、物要藥。近年海洋藥物的研究逐步深入,海洋藥物中的皂苷抗癌作用備受關(guān)注。美國(guó)國(guó)家癌癥協(xié)會(huì)(NCI)在上世紀(jì)50年代末為了尋找安全有效的抗腫瘤藥物,在35000種植物提取物中進(jìn)行篩選,這項(xiàng)運(yùn)動(dòng)歷時(shí)20余年,紫杉醇于1992年12月29日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期卵巢癌。紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol)是一種在紅豆杉科(TaxaceaeL.)紅豆杉屬(TaxusL.)生長(zhǎng)緩慢的長(zhǎng)綠喬木中分離提取到的天然化合物。紫杉醇是目前全世界公認(rèn)治療腫瘤的有效藥物,也是全球抗癌藥物研究的熱點(diǎn)。近年來
3、,紫杉醇無(wú)論在藥理活性、分離測(cè)定方法、提取純化技術(shù)、化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾、類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其生物活性和主要活性物質(zhì)的人工合成或半合成,還是新的藥物制劑與劑型及其類似物的開發(fā)與利用等方面的研究,都取得了巨大的進(jìn)展。植物藥的紫杉醇是近年國(guó)際市場(chǎng)上最熱門的抗癌藥物,并已取得了巨大的進(jìn)展。美國(guó)腫瘤研究所認(rèn)為,紫杉醇是人類未來20年間最有效的抗癌藥物之一。早在1856年Lucas就從漿果紅豆杉的葉中提取到過粉狀紫杉?jí)A(taxus),但當(dāng)時(shí)未引起人們的注意。100年后的1958年美國(guó)國(guó)家癌癥研究會(huì)(NCI)耗資25
4、0億美元,歷時(shí)20多年(1958—1980年),對(duì)3500余種植物中的11萬(wàn)多個(gè)化合物的抗癌活性進(jìn)行了篩選。1971年從短葉紅豆杉TaxusbrevifoliaNutt1的樹皮中首次分離得到紫杉醇,并證實(shí)了其抗癌活性。1975—1976年通過藥理實(shí)驗(yàn)證明紫杉醇對(duì)B216黑素瘤及人體腫瘤裸鼠異種移植瘤(乳腺癌、肺癌及結(jié)腸癌)有活性。到20世紀(jì)70年代末,證明其活性機(jī)制為在細(xì)胞增殖期的G2期,抑制紡錘體和紡錘絲的形成,從而抑制有絲分裂,阻止癌細(xì)胞的增殖。紫杉醇的這種獨(dú)特的藥理作用加快了其臨床研究的步伐
5、,1982年Ⅰ期臨床試驗(yàn)開始,1989年完成Ⅱ期臨床試驗(yàn),1990年進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn),并證實(shí)了對(duì)卵巢癌和乳腺癌的療效。1992年12月29日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和加拿大政府正式批準(zhǔn)紫杉醇用于治療卵巢癌,1993年12月批準(zhǔn)用于治療乳腺癌。1993年11月該產(chǎn)品被法國(guó)政府批準(zhǔn)上市。隨后,5陸續(xù)在瑞典、奧地利、丹麥、德國(guó)、盧森堡、希臘、比利時(shí)、葡萄牙、南非、新西蘭、以色列、俄羅斯、西班牙、瑞士、澳大利亞、荷蘭、挪威、英國(guó)、巴西等多個(gè)國(guó)家上市。目前,紫杉醇已經(jīng)成為全世界癌癥治療藥中被人們廣泛
6、認(rèn)可的最有效的治療藥物。紫杉醇理化特性：紫杉醇分子式為c47h51no14，分子量為853.9，白色結(jié)晶體粉末。無(wú)臭，無(wú)味。不溶于水，堿性條件下很快分解。紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并結(jié)合到微管上起穩(wěn)定和防止微管解聚的作用,從而避免了癌細(xì)胞的快速分裂,使其停止在G2期和M期,直到死亡。紫杉醇也作用于巨噬細(xì)胞上的腫瘤壞死因子(TNF)受體,促使釋放白細(xì)胞介素(L)-1、TNF-2、L-6、干擾素(IFN)-1、IFN-2對(duì)腫瘤細(xì)胞起殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞遷移作用。紫杉醇是具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物,具
7、有高度親脂性,不溶于水,由于其為憎水結(jié)構(gòu),所以應(yīng)是以被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)入細(xì)胞。紫杉醇并非對(duì)所有的腫瘤細(xì)胞都起作用。細(xì)胞是否對(duì)它敏感,同細(xì)胞膜上是否存在磷酸化的135-KD糖蛋白有密切的聯(lián)系。非敏感的細(xì)胞有這種膜蛋白存在,敏感的細(xì)胞則沒有,對(duì)不敏感的細(xì)胞,估計(jì)135-KD膜蛋白起一種將紫杉醇泵出胞外的作用。紫杉醇的抗癌活性的構(gòu)效關(guān)系到目前為止,人們已經(jīng)從紅豆杉屬植物中分離得到紫杉類化合物300多個(gè),大多具有三環(huán)或四環(huán)骨架,屬二萜類化合物,少數(shù)化合物含有N側(cè)鏈。紫杉醇的分子式為C17H51NO14,相對(duì)
8、分子質(zhì)量為853.92。C213位側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)抗癌活性的影響:紫杉醇分子中的C213側(cè)鏈本身并無(wú)活性,但對(duì)于整個(gè)紫杉醇分子卻是活性必要基團(tuán)。將C213位構(gòu)型由α改為β,則活性下降近20倍,若側(cè)鏈與C214位連接,則細(xì)胞毒作用較紫杉醇降低10倍。C22′(R)和C23′(S)是活性的必需構(gòu)型,同時(shí)C22′位的游離羥基也是必要的。C22′羥基被β2氨丙基或琥珀酸酰基取代,則水溶性增強(qiáng),但活性下降;用叔丁基二甲基硅保護(hù)C22′羥基,或使側(cè)鏈另一部分的酰氨環(huán)合成唑啉酮,則其失去活性;C
