肌球蛋白重鏈(myhc)與心肌肥厚

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1、MyHC與心肌肥厚心肌肥厚包括原發(fā)性心肌肥厚（即肥厚型心肌?。┖屠^發(fā)性心肌肥厚（主要指左心室肥厚）。肥厚型心肌?。℉CM）是導(dǎo)致年輕人猝死的主要病因，在中國(guó)，HCM的發(fā)病率約為8/萬，估計(jì)中國(guó)目前有HCM患者約100萬人。繼發(fā)性左心室肥厚(LVH)是心血管疾病患病率和死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LVH患者AMI和HF的患病率明顯增加，復(fù)雜性室性心律失常的患病率也明顯高于正常人群，由此導(dǎo)致的猝死發(fā)生率也升高。LVH是中風(fēng)尤其是缺血性中風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LVH的發(fā)病率約為20－60％，我們?cè)谥袊?guó)社區(qū)高血壓人群中的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，LVH在高血壓人群中的發(fā)病率為30－40％。盡管目前已公認(rèn)HCM是編碼

2、肌小節(jié)基因突變所導(dǎo)致的疾病，但HCM的臨床表型受修飾基因和環(huán)境的共同作用。不同基因的突變可以表現(xiàn)為相同的表型；而同一基因突變的患者的臨床表現(xiàn)和預(yù)后也有很大的差異，即使攜帶同一突變的同一家系成員之間，發(fā)病的年齡和臨床癥狀也有很大的不同。我們由此可以認(rèn)為，修飾基因在HCM的發(fā)病及預(yù)后中有重要意義。目前認(rèn)為，HCM和LVH存在許多共同的信號(hào)傳導(dǎo)通路，如ACE基因同時(shí)是HCM修飾基因和LVH的易感基因，對(duì)LVH而言，遺傳因素能夠解釋左室重量指數(shù)變異的60％。心臟收縮-舒張是一個(gè)非常復(fù)雜的生理過程，受諸多生理性和/或病理性因素影響而發(fā)生變化，因此而影響心功能。尤其臨床上許多疾病都伴有心功能改變，

3、嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)心功能障，心肌收縮力下降，心輸出量減少。　　隨著分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的迅猛發(fā)展，人們從細(xì)胞水平、分子水平對(duì)心肌收縮-舒張過程及其調(diào)節(jié)的諸多參與成分各自的作用及相互間作用有了更進(jìn)一步的了解和認(rèn)識(shí)。近十幾年來，人們針對(duì)糖尿病、甲狀腺功能異常(包括功能亢進(jìn)和低下)、心肌肥厚、心肌病、缺氧等病理?xiàng)l件下引起的心功能改變，特別是收縮蛋白、調(diào)節(jié)蛋白與心功能的關(guān)系做了大量深入細(xì)致的工作。組成心臟的主要蛋白分子按照功能分類包括收縮蛋白和調(diào)節(jié)蛋白。其中收縮蛋白主要為肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白；調(diào)節(jié)蛋白主要為原肌球蛋白和肌鈣蛋白。肌球蛋白、肌動(dòng)蛋白、原肌球蛋白和肌鈣蛋白共同組成心肌收縮的主要結(jié)構(gòu)和功能單位

4、，即肌小節(jié)。在與心肌收縮功能有關(guān)的疾病中，如心衰、心肌病等，都可能與其收縮運(yùn)動(dòng)功能異?；蚰芰看x異常有關(guān)。肌球蛋白是由學(xué)者Kuhne于1859年首先報(bào)道的，半個(gè)多世紀(jì)之后，對(duì)肌球蛋白的生化分析才開始進(jìn)行。肌球蛋白是心肌粗肌絲的主要成分，分子呈桿狀，一端具有兩個(gè)球形區(qū)域，似豆芽的頭部，由兩條重鏈(MyHC)和兩對(duì)輕鏈(MLC)構(gòu)成，是肌球蛋白重要生物活性所在地，另一端是一個(gè)絲狀“尾巴”，由兩股α-螺旋肽鏈絞在一起形成一種盤卷螺旋結(jié)構(gòu)。肌球蛋白具有二個(gè)生物學(xué)作用：一是具有ATP酶活性，能裂解ATP，釋放化學(xué)能；二是具有與肌動(dòng)蛋白結(jié)合的能力。研究表明心臟的MyHC是由兩種基因編碼，即α-My

5、HC和β-MyHC基因，這些基因產(chǎn)物在肌球蛋白分子中形成二聚體，所以相應(yīng)的有三種分子異構(gòu)體存在，即V1(α、α同源體)、V2(α、β異源體)、V3(β、β同源體)。其中在心室肌以V3即β-MyHC為主，而在心房以V1即α-MyHC為主。由于α、β-MyHCATP酶活性不同，因此不同的異構(gòu)體之間所具有的ATP酶活性及收縮活性也不同。肌球蛋白ATP酶活性主要取決于心肌所含V1或V3的量的多少，而α-MyHC比β-MyHC具有更高的ATP酶活性。[1]故肌球蛋白以V1占優(yōu)勢(shì)的心肌ATP酶活性最高，肌肉收縮速率最快，耗能也最多，而以V3占優(yōu)勢(shì)的心肌情況正相反，以V2占優(yōu)勢(shì)的心肌表現(xiàn)介于兩者之間

6、。[2]肌球蛋白的ATPase活性和與肌動(dòng)蛋白的能力在心肌的收縮運(yùn)動(dòng)中有著關(guān)鍵作用。在一些病理生理過程中MyHC的類型可以發(fā)生轉(zhuǎn)變。[3]這種肌球蛋白異構(gòu)體之間的轉(zhuǎn)換是心肌的適應(yīng)性改變，是心臟本身負(fù)荷和能量供應(yīng)兩方面調(diào)節(jié)適應(yīng)的結(jié)果。V1通過增加心肌收縮速度來增加供能達(dá)到能量供求平衡，V3通過減少耗能而適應(yīng)壓力超負(fù)荷。[4]當(dāng)能量供不應(yīng)求時(shí)，肌球蛋白異構(gòu)體向V3轉(zhuǎn)化，使ATP酶活性下降，心肌收縮功能降低，表現(xiàn)為Vmax下降，最大張力正常，而達(dá)到最大張力的時(shí)間延長(zhǎng)，心肌作功時(shí)耗氧量下降，結(jié)果使心臟在節(jié)能的情況下產(chǎn)生同樣的張力，所以V3增加雖可使心肌速度變慢但是卻提高了機(jī)械效率。正常哺乳動(dòng)物

7、和人的心室肌球蛋白異構(gòu)體的分布與種屬、年齡等因素有關(guān)。成年人左心室心肌肌球蛋白以V3為主占60%～90%，而小哺乳類動(dòng)物左心室心肌肌球蛋白以V1為主占60%～90%，人類和哺乳類小動(dòng)物心房肌球蛋白以V1為主［5］。與肌球蛋白相比，肌動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)及功能相對(duì)簡(jiǎn)單。分子單體為球形，單體上有與肌球蛋白頭相結(jié)合的位點(diǎn)，許多單體相互連接形成兩條有極性的相互纏繞螺旋體。調(diào)節(jié)蛋白包括原肌球蛋白(Tm)和肌鈣蛋白(Tn)，Tm和Tn結(jié)合鈣離子構(gòu)成調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物，通