紫杉醇及其化學(xué)合成淺議

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1、紫杉醇及其化學(xué)合成淺議理想的化學(xué)治療藥物應(yīng)僅針對和破壞癌細(xì)胞,對正常細(xì)胞無毒副反應(yīng).然而,這種藥物并不存在；在癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的殺傷細(xì)胞之間有一狹窄的治療作用指數(shù)范圍(therapeatic　index).化學(xué)療法(以下簡稱化療)單一藥物對有適應(yīng)證的腫瘤(即絨毛膜上皮癌,毛細(xì)胞白血病,慢性淋巴細(xì)胞性白血病)也可取得痊愈.然而較常使用的是根據(jù)藥物的不同作用機制,細(xì)胞內(nèi)作用部位和毒性(以降低可能發(fā)生的毒性加合作用)而組成聯(lián)合藥物方案,這樣做可顯著提高痊愈率(如急性白血病,膀胱和睪丸癌,霍奇金病,惡性淋巴瘤

2、,小細(xì)胞性肺癌和鼻咽癌).　　在體外證明有效的化療藥物而在體內(nèi)無效,這引起對耐藥性的廣泛研究.已知多藥耐藥機制之一是由于在患者的癌細(xì)胞內(nèi)有一些基因限制藥物的逗留及其功能的發(fā)揮.試圖改變這種耐藥性的研究尚未取得成效.在此，我想介紹一種藥物的抗癌機制——紫杉醇上圖為紫杉醇的結(jié)構(gòu)式，紫杉醇于1967年為美國北卡羅萊納州三角研究所發(fā)現(xiàn)，其英文名為Taxol。它來源于紅豆杉科植物紅豆杉的干燥根、枝葉以及樹皮。其外觀為白色結(jié)晶體粉末。無臭，無味。微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有機溶劑。它的分子式為C47H51NO1

3、4。紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物,也是目前所了解的惟一種可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。同位素示蹤表明,紫杉醇只結(jié)合到聚合的微管上,不與未聚合的微管蛋白二聚體反應(yīng)。細(xì)胞接觸紫杉醇后會在細(xì)胞內(nèi)積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細(xì)胞的各種功能,特別是使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細(xì)胞的正常分裂。通過Ⅱ-Ⅲ臨床研究，紫杉醇主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都有一定療效。同其它抗癌藥物一樣，紫杉醇在使用時也會出現(xiàn)過敏反應(yīng)與副作用。過敏反

4、應(yīng)輕微癥狀為面潮紅、皮膚反應(yīng)、心率略快、血壓稍降，嚴(yán)重反應(yīng)為血壓低、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難、全身尋麻疹等。副作用有指趾麻木、一過性心動過速和低血壓、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、消化道反應(yīng)、輕度脫發(fā)以及膽紅素、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高等。1、合成紫杉醇（多烯紫杉醇）的側(cè)鏈前體由于光學(xué)活性的直線型側(cè)鏈前體與保護(hù)后的母核進(jìn)行酯化反應(yīng)時，直接酯化存在反應(yīng)條件苛刻、轉(zhuǎn)化率低、形成大量C-2’差向異構(gòu)物保護(hù)的羧酸側(cè)鏈不穩(wěn)定等缺點，所以工藝上一般采用環(huán)狀側(cè)鏈前體物用于紫杉醇合成。主要包括β-內(nèi)酰胺型、噁唑烷型和噁嗪酮型三種

5、。β-內(nèi)酰胺是許多抗生素的結(jié)構(gòu)單元，可發(fā)生鏈狀酰胺的所有反應(yīng)，同時由于環(huán)張力的作用，活潑性遠(yuǎn)高于鏈狀酰胺。β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈前體有外消旋型與光學(xué)活性型，但它與保護(hù)后的巴卡亭III和10-脫?；涂ㄍII進(jìn)行酯化反應(yīng)時立體選擇性與收率均較高，因此一般生產(chǎn)時使用外消旋混合物即可。一般使用烷氧酰氯（如乙酰氧基乙酰氯）與亞胺在三乙胺存在下發(fā)生Staudinger反應(yīng)，得到cis-β-內(nèi)酰胺，然后經(jīng)氧化、去?；玫较鄳?yīng)的醇，再保護(hù)四元環(huán)中的羥基以生成所需側(cè)鏈。噁唑烷型和噁嗪酮型前體由于合成流程長或收率較低，在合

6、成紫杉醇的工藝中使用較少，但也有人提出新的合成噁唑啉羧酸路線。以L-苯甘氨酸為原料，經(jīng)8步反應(yīng)制得中間體1-乙酰氧基-4-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯，再經(jīng)Pd催化形成側(cè)鏈前體。多烯紫杉醇的側(cè)鏈半合成是使用噁唑烷型側(cè)鏈前體。主要方法是將苯異絲氨酸側(cè)鏈的2’-羥基和3’-叔丁氧羰基保護(hù)的NH2用亞丙基或其它基團(tuán)保護(hù)起來，形成噁唑烷羧酸。該噁唑烷羧酸可在DCC/DMAP存在下開環(huán)并與保護(hù)的巴卡亭III或7、10位雙保護(hù)的10-脫?；涂ㄍII母核進(jìn)行酯化反應(yīng)，連在母核的C-13位羥基上，從而制備多烯紫

7、杉醇。2、選擇性保護(hù)母核巴卡亭III或10-脫?；涂ㄍII紫杉醇母核的保護(hù)試劑主要有三種：三乙基氯硅烷（Et3SiCl）、2,2,2-三氯乙基羰基氯（TrocCl）和氯甲酸芐酯（CBZ）。其中，三乙基氯硅烷主要用于保護(hù)10-脫酰基巴卡亭III的羥基，以冰醋酸-四氫呋喃-水體系去保護(hù)基；2,2,2-三氯乙基羰基氯則保護(hù)范圍較廣，可保護(hù)巴卡亭III和10-脫?；涂ㄍII的羥基與氨基；氯甲酸芐酯主要用于保護(hù)巴卡亭III的7-羥基與側(cè)鏈的3-氨基。3、側(cè)鏈與母核的酯化反應(yīng)及去保護(hù)基文獻(xiàn)中記載的較好的方

8、法為以β-內(nèi)酰胺為側(cè)鏈前體，由DMAP催化，在吡啶中反應(yīng)；或通過醇鋰途徑反應(yīng)。但國內(nèi)有人提出異議，認(rèn)為文獻(xiàn)不真實，實際反應(yīng)無法進(jìn)行。另一常用方法為使噁唑烷羧酸與被保護(hù)的母核在甲苯溶液中以DCC為縮合劑，DMAP為催化劑反應(yīng)，產(chǎn)物在甲酸存在下部分脫保護(hù)，再選擇性苯甲?；?，以Zn粉、乙酸脫去Troc-保護(hù)基獲得紫杉醇。也有部分企業(yè)使用噁唑啉羧酸為側(cè)鏈前體進(jìn)行紫杉醇半合成。參考文獻(xiàn)：《紫杉醇的抗癌機理及其應(yīng)用》祝融峰羅征魏月李天陽北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院《抗