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《嵌合型抗原受體基因修飾的t細(xì)胞研究進(jìn)展 - 慧知文庫》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、嵌合型抗原受體基因修飾的T細(xì)胞研究進(jìn)展原文地址：http://www.jactc.com/view/7237e4fd22388909a53705309bcf9d6d.html?８５０?中國免疫學(xué)雜志２０１４年第３０卷ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－４８４Ｘ．２０１４．０６．０３０嵌合型抗原受體基因修飾的Ｔ細(xì)胞研究進(jìn)展①錢 磊 崔久嵬?。执髮W(xué)白求恩第一醫(yī)院腫瘤中心，長春１３００２１） 中圖分類號?。遥常梗病 ∥墨I(xiàn)標(biāo)志碼?。痢 ∥恼戮幪枴。保埃埃埃矗福矗兀ǎ玻埃保矗埃叮埃福担埃埃怠 ∧[瘤免疫治
2、療在腫瘤治療中發(fā)揮的作用日益受到重視，而作為腫瘤免疫治療重要組成部分的過繼性細(xì)胞治療（Ａｄｏｐｔｉｖｅｃｅｌｌｕｌａｒｔｈｅｒａｐｙ，ＡＣＴ），因其可在短時間內(nèi)擴(kuò)增和活化具有抗瘤活性的效應(yīng)細(xì)胞，治療副作用輕微等優(yōu)點而在臨床研究中備受關(guān)注。ＴＩＬ、ＣＩＫ、ＮＫ、ＮＫＴ和γδＴ這些用于ＡＣＴ的細(xì)胞在臨床應(yīng)用研究中取得一定的療效，但是腫瘤抗原特異性強(qiáng)、親和力好的免疫細(xì)胞來源困難、數(shù)量較少，以及殺瘤活性、體內(nèi)持續(xù)時間未能達(dá)到臨床應(yīng)用的［１］需求，在一定程度上制約了ＡＣＴ的發(fā)展。于是，研究者嘗試使用基因修飾Ｔ細(xì)胞來解決這個問題，
3、用來修飾Ｔ細(xì)胞的基因有ＴＣＲ、ＣＡＲ（Ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，嵌合型抗原受體）、促進(jìn)免疫細(xì)胞增［２］殖的細(xì)胞因子（如ＩＬ－２、ＩＬ－１５）等。其中，嵌合型抗原受體基因修飾的Ｔ細(xì)胞（Ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｏｄｉｆｉｅｄＴｃｅｌｌｓ，ＣＡＲＴ）是以能編碼單鏈抗體－共刺激分子－免疫受體酪氨酸活化基序的嵌合分子的融合基因修飾Ｔ細(xì)胞而產(chǎn)生的一種基因修飾Ｔ細(xì)胞。因其具有腫瘤抗原識別特異性強(qiáng)、親和力高、非ＭＨＣ限制性及可在體內(nèi)外大量擴(kuò)增的優(yōu)點而受到較多的關(guān)注，本文將對ＣＡＲＴ的研究
4、進(jìn)展予以綜述。負(fù)責(zé)抗原的識別，目前已經(jīng)設(shè)計了能識別許多腫瘤Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＰＳＭＡ、ＣＡＩＸ及ＲＯＲ１等［１］抗原的ｓｃＦｖ，識別的抗原包括ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＥＧＦＲ、具有非ＭＨＣ限制性和高親和力的特點。另一種基因修飾的Ｔ細(xì)胞是采用ＴＣＲ修飾Ｔ細(xì)胞，它只能識別腫瘤細(xì)胞提呈在ＭＨＣ分子上的抗原肽，而ＣＡＲＴ識別的是細(xì)胞表面抗原。此外，ＴＣＲ僅僅識別短肽糖脂類抗原。因此，ＣＡＲＴ比ＴＣＲ基因修飾的Ｔ細(xì)胞識別的腫瘤抗原譜更廣［２］ＣＡＲ胞外區(qū)的結(jié)構(gòu)使ＣＡＲＴ對腫瘤抗原識別?？乖?，而ＣＡＲ除識別肽類抗原外，還可識別
5、糖類和。但傳統(tǒng)所使用的ｓｃＦｖ是鼠源性的，進(jìn)入人體后是異種抗原，可誘發(fā)人抗鼠抗體的產(chǎn)生，降低了輸注到體內(nèi)的ＣＡＲＴ的存活時間斥反應(yīng)［４］［３］源化的ｓｃＦｖ以降低因免疫原性所致的宿主免疫排，因此有必要研究人與抗原的特異性結(jié)合，受體與其配體也具有特異性識別和結(jié)合的能力，因此將ｓｃＦｖ用受體或配體替腫瘤和實體瘤中，Ｓｈａｆｆｅｒ等將ＣＤ２７（ＣＤ７０的受。ｓｃＦｖ對腫瘤抗原的識別本質(zhì)上是抗體換，產(chǎn)生新形式的ＣＡＲＴ，也可避免人抗鼠抗體的產(chǎn)生。例如，ＣＤ７０異常表達(dá)在許多血液系統(tǒng)的惡性［５］１ ＣＡＲＴ的結(jié)構(gòu)ＣＡＲ是人工構(gòu)建
6、的融合基因編碼的跨膜分子，由胞外區(qū)、胞內(nèi)區(qū)和跨膜區(qū)構(gòu)成。胞外區(qū)負(fù)責(zé)抗原的識別，胞內(nèi)區(qū)負(fù)責(zé)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，跨膜區(qū)連接胞外區(qū)和胞內(nèi)區(qū)，對每一個區(qū)域的不同設(shè)計直接影響ＣＡＲＴ功能的發(fā)揮。１暢１ 胞外區(qū) 胞外區(qū)源于單克隆抗體的單鏈可變區(qū)（ｓｃＦｖ），ｓｃＦｖ又由重鏈和輕鏈共同組成。胞外區(qū)①本文受教育部科學(xué)技術(shù)研究重大項目（Ｎｏ暢３１１０１５）資助。研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｑｉａｎｌｅｉ＿ｃｏｏｌ＠１２６暢ｃｏｍ。體）與ＣＤ３－ζ融合在一起，構(gòu)建出ＣＤ７０特異性的好的殺傷活性。１暢２ 胞內(nèi)區(qū) 胞外區(qū)和胞內(nèi)區(qū)的信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域相耦聯(lián)，比如Ｔ
7、ＣＲζ（ＣＤ３－ζ）或ＦｃＲγ。當(dāng)ｓｃＦｖ與其識別的抗原結(jié)合時，就會通過ＴＣＲζ向胞內(nèi)傳導(dǎo)ＴＣＲ樣的信號［６，７］ＣＡＲＴ，此種ＣＡＲＴ對ＣＤ７０陽性的惡性腫瘤具有較代。第一代ＣＡＲＴ（ｓｃＦｖ＋信號傳導(dǎo)部分）雖然能夠介導(dǎo)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，但是不轉(zhuǎn)導(dǎo)增殖信號因此，第二代ＣＡＲＴ通過增加協(xié)同共刺激分子（例如其迅速擴(kuò)增能力［８，９］根據(jù)胞內(nèi)區(qū)的結(jié)構(gòu)不同，可將ＣＡＲＴ劃分為三。和誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生，并且體內(nèi)持續(xù)作用時間不長。作者簡介：錢 磊（１９８８年－），男，主要從事腫瘤過繼細(xì)胞免疫治療通訊作者及指導(dǎo)教師：崔久嵬（１９７
8、４年－），女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤過繼細(xì)胞免疫治療研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｕｉｊｉｕｗｅｉ＠ｙａｈｏｏ暢ｃｏｍ。ＣＤ２８）的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域以延長其體內(nèi)存活時間，促進(jìn)ＣＤ３－ζ的ＣＡＲＴ可以裂解靶細(xì)胞，且不需要Ｂ７與ＣＤ２８的作用，僅靠單一分子就可以傳遞活化信號，。通過構(gòu)建ｓｃＦｖ／Ｆｃ／ＣＤ２８／錢 磊等 嵌合型抗原受體
