抵抗素對(duì)動(dòng)脈硬化和心臟疾病的影響

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1、【摘要】抵抗素是脂肪細(xì)胞分泌的一種多肽類(lèi)激素。越來(lái)越多研究表明抵抗素可以促進(jìn)C反應(yīng)蛋白，腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6等炎癥標(biāo)志物的表達(dá)，誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞并影響其功能。本文就抵抗素與動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病相互關(guān)系的研究現(xiàn)狀做一綜述。【關(guān)鍵詞】抵抗素;動(dòng)脈硬化;心血管疾病　抵抗素(resistin)是2001年被發(fā)現(xiàn)，由脂肪組織特異分泌的一種多肽類(lèi)激素，因具有抵抗胰島素的作用而得名，但與胰島素的關(guān)系國(guó)內(nèi)外研究尚無(wú)定論。研究發(fā)現(xiàn)抵抗素參與了炎癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并與動(dòng)脈粥樣硬化(AS)等心血管疾病的相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素如C反應(yīng)蛋白(CRP)，

2、腫瘤壞死因子(TNF)-α，白細(xì)胞介素(IL)-6等有密切的聯(lián)系，并得到了眾多學(xué)者的一致肯定，提示抵抗素可能會(huì)成為炎癥相關(guān)性心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)新的亮點(diǎn)。本文就國(guó)內(nèi)外抵抗素和心血管疾病相關(guān)性的最新研究綜述如下。　　1抵抗素的概述　　Steppan等在2001年研究一類(lèi)抗糖尿病新藥——胰島素增敏劑噻唑烷二酮衍生物(TZDs)的作用機(jī)制時(shí)，在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種富含半胱氨酸殘基的多肽類(lèi)物質(zhì)，作用于脂肪細(xì)胞、肝臟、肌肉等胰島素靶器官,抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，具有抵抗胰島素的作用，因此命名抵抗素。TZDs可通過(guò)與多種組織的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體亞型(PPAR-γ)結(jié)合，

3、顯著抑制鼠抵抗素的表達(dá)[1，2]。與嚙齒類(lèi)動(dòng)物脂肪細(xì)胞特異性分泌抵抗素不同，人體內(nèi)抵抗素主要在外周血單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中表達(dá)[2]。有關(guān)基因研究證明，人抵抗素是由108個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，基因位于染色體19p13.3，分子量為12.5kD，利用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù)證實(shí)人類(lèi)抵抗素與小鼠抵抗素具有高度同源性[3]。抵抗素屬于抵抗素樣分子家族(resistinlikemolecule，RELMs)，又稱(chēng)炎癥區(qū)域分子(foundininflammatoryzonefamily，F(xiàn)IZZ)和脂肪組織特異性分泌因子(adiposetissuespecificsecre

4、toryfactor，ADSF)。人類(lèi)基因只有抵抗素和RELM-β[4]，具有獨(dú)特的多聚體結(jié)構(gòu):每個(gè)單體尾端由二硫鍵相連,形成三聚體或四聚體結(jié)構(gòu)。單體間二硫鍵的形成可能為抵抗素活化所必需的步驟之一。人抵抗素基因在脂肪細(xì)胞、胎盤(pán)、腸道均有表達(dá)，在外周血單核細(xì)胞中表達(dá)水平更高，而骨骼肌、血管平滑肌等組織中未檢測(cè)到[2，5]?！　〉挚顾鼐哂泻脱仔赃^(guò)程有關(guān)的蛋白相似的結(jié)構(gòu)，而被設(shè)想為一種炎性分子參與了炎癥的啟動(dòng)和發(fā)展過(guò)程。Silswal[6]等證明抵抗素可以通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB途徑促進(jìn)巨噬細(xì)胞表達(dá)TNF-α，IL-1、IL-6、IL-12等炎性因子。體外實(shí)驗(yàn)也表明，炎癥

5、細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-α以及微生物抗原如脂多糖(LPS)可強(qiáng)烈促進(jìn)人外周血單核細(xì)胞抵抗素mRNA表達(dá)[7]。人抵抗素還可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子(ICAM)-1、血管細(xì)胞粘附分子(VCAM)-1，分泌單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1，促進(jìn)內(nèi)皮素(ET)-1分泌和血管平滑肌細(xì)胞的遷移及增殖[8]?！　?抵抗素和動(dòng)脈粥樣硬化　　有研究認(rèn)為，炎癥因子對(duì)抵抗素濃度的分布起到了比胰島素和血糖還重要的決定作用[9]，抵抗素是促AS發(fā)生的炎癥因子的標(biāo)志物[10]。locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocu

6、sedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame　　ReillyMP等[10]通過(guò)計(jì)算機(jī)體層攝影技術(shù)，觀察了879名有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化遺傳風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)癥狀者，校正了年齡、性別構(gòu)成、代謝綜合征、血漿CRP水平以及其它明確危險(xiǎn)因素后，回歸分析提示抵抗素水平與可溶性腫瘤壞死因子α-受體-2(solTNF-R2),IL-6，脂蛋白聯(lián)合的磷脂酶

7、(LpPLA)-2以及冠脈鈣化(coronarycalcification，CAC，AS的一個(gè)量化指數(shù))的升高均呈正相關(guān)。CAC是無(wú)癥狀人群心血管事件發(fā)生的一個(gè)有效預(yù)測(cè)因子。因此認(rèn)為血漿抵抗素水平可作為心血管疾病的預(yù)測(cè)因素。CalabroP等[8]對(duì)人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(HASMC)的研究發(fā)現(xiàn)抵抗素可通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(EPK)1/2和磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)通路促進(jìn)平滑肌細(xì)胞劑量依賴(lài)性增殖。這也許就是抵抗素引起AS的機(jī)制。最近一項(xiàng)關(guān)于307名治療中的高血壓病人的橫斷面研究結(jié)果顯示，抵抗素和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中