抗血管生成及抗血管藥物治療肺癌研究進(jìn)展

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1、肺癌抗血管生成機(jī)制及藥物研究進(jìn)展趙向飛聶青康靜波摘要：抗血管生成已逐漸成為肺癌治療中的重要途徑之一，近年來新的抗血管生成藥物層出不窮，抗血管生成的機(jī)制研究也不斷深入，給肺癌治療帶來新的希望，本文就目前抗血管生成在肺癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞：肺癌抗血管生成靶向治療肺癌目前已成為發(fā)病率及死亡率第一位的腫瘤疾病，大約有80%初診患者為晚期肺癌，化療及放療對患者生存期的延長已經(jīng)進(jìn)入平臺(tái)期，靶向藥物的出現(xiàn)為肺癌患者帶來了曙光，其中針對血管生成的藥物引起越來越多研究者的的興趣，現(xiàn)將抗血管生成機(jī)制及藥物在肺癌中的研究進(jìn)展綜述如下：一、血管生成機(jī)制

2、的通路調(diào)控腫瘤血管生成包括血管出芽和非出芽兩種形式，前者包括新生血管生成，后者指1、為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)和通路,其形成過程包括:腫瘤組織釋放血管生成刺激因子、血管周圍細(xì)胞外基質(zhì)重塑及基膜降解、內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移、新生血管形成。腫瘤血管的生成調(diào)控機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚不明確，促血管生成因子和血管生成抑制因子間的失衡是一個(gè)關(guān)鍵因素[1,2]。這些血管生成因子可來源于腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、血液和細(xì)胞外基質(zhì)。血管生成是一個(gè)多步驟的復(fù)雜過程，涉及很多生長因子信號通路和系統(tǒng)[3]，其目前研究熱點(diǎn)如下：1.1VEGFVEGF家族包括VEGF、V

3、EGF-BVEGF-CVEGF-DVEGF-E[4，5]，包括5種異構(gòu)體,即:VEGF-121、145、165、189及206。其中VEGF-121、145和165以可溶形式分泌到細(xì)胞外,因而容易被測定,VEGF-189及VEGF-206與細(xì)胞結(jié)合緊密,不易被測定。VEGF對于三個(gè)酪氨酸激酶受體具有高度的選擇性，VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3，通過受體的二聚化及自身磷酸化而激活。幾個(gè)研究表明VEGF表達(dá)和腫瘤血管密度（IMD）直接相關(guān)，并且和患者生存期呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步的研究表明VEGF189和高I

4、MD相關(guān)，同VEGF-121、145和165不同，VEGF-189是膜蛋白，故可能更有助于非小細(xì)胞肺癌的血管生成，而其所占VEGF表達(dá)不超過10%[6]。VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAf

5、ewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame是細(xì)胞表面的三個(gè)受體[7、8]，VEGFR-2的受體在腫瘤血管生成的關(guān)鍵，因?yàn)樗幕罨瘯?huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖，存活和遷移。受體VEGFR-1通過血管內(nèi)皮生長因子進(jìn)行多價(jià)螯合及對造血干細(xì)胞移植刺激發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。VEGFR-3的介導(dǎo)淋巴管的發(fā)生發(fā)展，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。VEGFR-1和腫瘤受體VEGFR-2的激活參與了血管內(nèi)皮細(xì)胞前體的新生，促進(jìn)腫瘤血管生成[9]。1.2MMP-9MMPs是一大組金屬離子依賴的蛋白酶,它的催化區(qū)含有1個(gè)保守的Zn2+結(jié)合片段,目前已明

6、確人類MMPs有20余種。MMPs有相似的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),其分子基本結(jié)構(gòu)由氨基端的信號肽和前肽區(qū)、中間的催化區(qū)和羧基端的類血紅素結(jié)合蛋白區(qū)構(gòu)成。近年來的研究發(fā)現(xiàn),MMP-9在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用,除了降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM),還能促進(jìn)腫瘤血管生成,而后者是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵因素。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)是MMPs中相對分子質(zhì)量最大的酶,以酶原形式分泌,需經(jīng)活化后才能發(fā)揮作用,其主要功能就是降解Ⅳ型、Ⅴ型膠原和明膠,與腫瘤血管生成和侵襲轉(zhuǎn)移能力有關(guān)[10]，MMP-9可降解ECM

7、中的Ⅳ型、Ⅴ型膠原和明膠,促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。在降解ECM的同時(shí),MMPs能為新的血管生長提供空間。Suzuki等認(rèn)為在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中,MMPs不僅可降解細(xì)胞外基質(zhì),還能促進(jìn)新生血管的形成。MMPs不僅僅是VEGF的促進(jìn)因子,也是bFGF、TGF等其他生長因子的促進(jìn)因子,同時(shí)MMPs還可以直接作為促血管形成因子參與腫瘤新生血管的形成[11]。MMPs能有助于新生血管的形成,MMPs主要參與血管內(nèi)皮細(xì)胞穿透基底膜形成毛細(xì)血管出芽過程[12]。張堯等研究發(fā)現(xiàn)MMP29參與了腎細(xì)胞癌的血管生成和侵襲、轉(zhuǎn)移[13]。江忠清等報(bào)道,MMP-9參與了宮

8、頸癌血管生成的正性調(diào)節(jié)并起重要作用，研究結(jié)果顯示肺癌MMP-9表達(dá)陽性者M(jìn)VD值高于MMP-9表達(dá)陰性者,證實(shí)MMP-9參與了肺癌新生血管的形成。MMP-9通過降解ECM、促進(jìn)肺癌血管生成,從