癌變機理分析(腫瘤學)

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1、癌變機理的研究進展過去10年間，全球癌癥的發(fā)病及死亡增長了約22%，世界衛(wèi)生組織預測，2020年全球癌癥新發(fā)病例將達到2000萬，1200萬人死于癌癥[1,2]。癌癥的發(fā)病率和死亡率多年來踞高不下，一個重要原因是當前癌變機制不甚明了，癌癥治療存在相當大的盲目性。我們通過分析當前研究人員對癌變的不同認識，努力在他們的認識基礎上分析癌變的具體機制。一．腫瘤和癌變的特征在分析癌變機制之前，有必要首先分析腫瘤和癌變(carcinogenesis)的特征。一個世紀前病理學家Hansemann[3]用去分化一詞來概括腫瘤的本質特征：“某種因素

2、將細胞推向某些完全新的方向——該方向在所有的腫瘤甚至在同一種腫瘤中都不一樣，……細胞通過一些未明確的因素不斷破壞有絲分裂，同時產生未分化的細胞，這種不分化或逆分化意味著腫瘤細胞是一種新的生物而不是一種單純的胚胎細胞，它與個體發(fā)生的任何時期的正常細胞都不一樣，但是……這個新生物并沒有完全丟失其起源細胞的特征……它已經(jīng)變化的行為只是夸大或減弱了其起源細胞的某些方面的特征。”下面我們列出腫瘤和癌變的具體特征。腫瘤的特征：1）不受控制的（自主性）異常增生,惡性腫瘤還具有侵襲和轉移的能力[3.4]；2）大部分腫瘤可以自發(fā)演進(progres

3、sion)，表現(xiàn)為不可逆性[5]，但是在適當?shù)臈l件下腫瘤的表型可以被逆轉[6-8]；3）腫瘤組織細胞表型存在很大的異質性(heterogeneity)，在形態(tài)、代謝、分化程度、增殖能力、抗原性、侵襲和轉移能力等方面幾乎不存在兩個完全一樣的腫瘤細胞[3]；4）腫瘤細胞與正常細胞融合產生的細胞失去癌的表型特征，提示腫瘤表型為隱性(recessive)遺傳方式[9]；5）腫瘤細胞體外培養(yǎng)可以無限傳代（永生化,immortality）[3]；6）腫瘤細胞可以在不同種屬的動物體內移植(transplantation)[3]；7）幾乎所有癌細

4、胞基因組不穩(wěn)定(geneticinstability)[10]；8）實體瘤的核型幾乎都是非整倍體(aneuploidy)核型，慢性粒細胞白血病急變期伴隨核型非整倍體化[3,5,10]；9）所有的腫瘤細胞都表現(xiàn)為分化異常甚至間變(anaplasia)[3,7]。癌變的特征：1）除了少數(shù)由急性轉化病毒引起的細胞轉化過程外，癌變是一個漫長的過程，幾個月甚至幾十年，一般可以分為幾個階段：過度增生(hyperplasia)、不典型增生(atypicalhyperplasia)、良性腫瘤和惡性腫瘤[3-5]；2）大部分腫瘤單克隆起源（molo

5、clonality）[11]；3）腫瘤發(fā)病率與年齡成指數(shù)關系[12]；4）癌變是一個小概率事件[3,4,12]。雖然腫瘤和癌變的特征存在于多個方面，但是腫瘤的本質是細胞異常增殖，這一點主要體現(xiàn)在腫瘤概念的演變過程。20世紀40年代，Ewing提出腫瘤是一種自主性過度生長的新生組織[13]。1967年Willis將腫瘤定義為一種腫塊，其生長和周圍正常組織不一致，而且在缺乏誘發(fā)刺激時仍能存留和生長[14]。我國醫(yī)學本科生病理學教材[15]將腫瘤定義為：機體在各種致癌因素作用下，局部組織的細胞異常增生形成的新生物。至今，雖然研究人員對腫

6、瘤的定義多少有些差別，但是都強調腫瘤是一種細胞異常自主性增生的疾病。二．目前對癌變機理的研究進展和存在問題至今雖然人類在腫瘤研究領域取得很大的進展，但是關于癌變的具體機理還存在爭議和分歧[6,16,17]。主要存在體細胞突變（somaticmutation）假說和表型遺傳修飾（epigenesis）改變假說[6,16,17]，其中體細胞突變假說主要包括基因突變(genemutation)假說[18,19]和非整倍體(aneuploidy)假說[20,21]。假說的重要特征是可以解釋已經(jīng)觀察到的現(xiàn)象和預測未知的實驗結果。下面我們通過

7、分析上述假說對腫瘤特征的解釋和預測，分析這些假說的科學性和局限性，在此基礎上我們提出新的癌變機理模式。（一）體細胞突變假說大約一個世紀前，Hansemann和Boveri提出腫瘤是體細胞遺傳物質發(fā)生“突變”的結果，其中Boveri比較完整地提出癌變的非整倍體假說[3,20]。后來由于Morgan在基因研究方面的貢獻和Muller發(fā)現(xiàn)X射線可以導致基因突變，促使研究人員將注意力集中在基因方面，因此在隨后幾十年內非整倍體假說沒有得到繼續(xù)發(fā)展[3]。上世紀70－80年代，研究人員在逆轉錄病毒和癌變關系的研究過程中發(fā)現(xiàn)了原癌基因（prot

8、ooncogene）[23]。Weinberg等[24]的癌基因轉化實驗和Ames提出“致癌劑就是致突變劑”促進“癌基因”(oncogeng)假說[25]的成熟。隨著Knudson提出癌變的“二次打擊學說”[26,27]和DNA病毒致癌機理的研究以