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1、EGFR-TKI靶向治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展山東大學(xué)齊魯醫(yī)院呼吸內(nèi)科薛玉文抗癌史上的里程碑驅(qū)動基因劃時代的意義：引領(lǐng)晚期NSCLC治療進(jìn)入基因分型的個體化時代EGFR信號傳導(dǎo)通路與EGFR-TKI細(xì)胞增殖抑制凋亡侵襲和轉(zhuǎn)移血管生成TKIEGFR-TKI表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors,TKI）：療效明顯、不良反應(yīng)低、生活質(zhì)量明顯提高一代：吉非替尼（Gefitinib,Iressa，易瑞沙）、厄洛替尼（E
2、rlotinib,Tarceva，特羅凱）二代：阿法替尼(Afatinib)三代：AZD9291敏感人群ISEL試驗28個國家的210個研究中心共入組了1692例患者吉非替尼(250mg/天) +BSC安慰劑+BSC隨機化(2:1比例)入組標(biāo)準(zhǔn)晚期NSCLC既往接受過1種或2種CT方案對目前絕大多數(shù)CT方案不耐受/無效Thatcheretal2005Thatcheretal2005ISEL：總?cè)巳褐械纳嫫跁r間(月)生存患者：1692134787748525210431生存率0246810121416中位,月1年生存率,%L
3、og-rankHR0.89;95%CI0.77,1.02;p=0.087吉非替尼5.627安慰劑5.1210.00.20.40.60.81.0吉非替尼安慰劑中位隨訪：7個月(范圍3-15)；58%死亡HR，風(fēng)險比Thatcheretal2005ISEL：根據(jù)吸煙史及種族分層Cox回歸分析吉非替尼安慰劑生存率02468101214160.01.00.80.60.40.20246810121416時間(月)從未吸煙(n=375)曾吸煙(n=1317)HR0.92;95%CI0.79,1.06 p=0.242HR0.67;95%C
4、I0.49,0.92p=0.012生存率0.01.00.80.60.40.202468101214160246810121416亞裔(n=342)非亞裔(n=1350)HR0.92;95%CI0.80,1.07 p=0.294HR0.66;95%CI0.48,0.91p=0.010交互檢驗p=0.047交互檢驗p=0.043Thatcheretal2005;Changetal2006優(yōu)勢人群女性、亞裔、腺癌、非吸煙者基因突變JGuillermoPaez《科學(xué)》雜志2004年ThomasLynch《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2004年
5、敏感突變19外顯子缺失、21外顯子錯義突變耐藥突變:20外顯子錯義突變EGFR酪氨酸激酶區(qū)突變EGFR突變發(fā)生率亞裔非亞裔男性女性非吸煙者吸煙者腺癌非腺癌種族性別吸煙史組織學(xué)Mitsudomietal.,Cancerscience2007日本回顧性數(shù)據(jù)(N=2880)IPASS研究顯示：亞洲人、腺癌、非吸煙或已戒煙的輕度吸煙者總體EGFR突變率=59.7%(261/437)其中女性：63%，男性：49%EGFR突變發(fā)生率EGFR-TKI抗腫瘤地位從二線治療到一線治療一線治療地位的確定IPASS研究*不吸煙：吸煙數(shù)目<100支
6、;輕度的曽吸煙者：戒煙?15年且吸煙量?10年包;#最多6個周期吉非替尼治療進(jìn)展后使用卡鉑/紫杉醇治療入組條件未經(jīng)過化療年齡≥18歲腺癌非吸煙*生存預(yù)期≥12周T.Mok2009NEJM總?cè)巳海簾o進(jìn)展生存期含共變量的主要Cox分析HR<1提示吉非替尼致疾病進(jìn)展的風(fēng)險更低609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001吉非替尼與卡鉑/紫杉醇相比，吉非替尼被證明在PFS方面更具優(yōu)勢卡鉑/紫杉醇卡鉑/紫杉醇吉非替尼中位PFS(月)4個月無疾病
7、進(jìn)展6個月無疾病進(jìn)展12個月無疾病進(jìn)展5.7 61% 48% 25%5.8 74% 48% 7%6092127624506081182231036341204812162024月0.00.20.40.60.81.0PFS率生存患者:患者數(shù)事件數(shù)MoketalNEJM361:9472009IPASS：EGFR基因突變與PFSITT人群 含共變量的Cox分析通過亞組進(jìn)行治療的交互檢驗,p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64) p<0.0001吉非替尼組事件數(shù),97(73.5%) C/P組事件數(shù),111(
8、86.0%)EGFR突變陽性吉非替尼(n=132)卡鉑/紫杉醇(n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0無進(jìn)展生存率無進(jìn)展生存患者：月EGFR突變陰性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.
